抗凝治疗对重症监护室内慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者预后的影响

于 璐，周秀霞，刘敏星

（苏州大学附属第一医院急诊科，江苏 苏州 215006）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一[1]。相当数量的患者会出现症状急性恶化，主要临床特征为呼吸困难、咳脓痰、痰量增加。这种症状的急性恶化被称为COPD 的急性加重（AECOPD）。非常严重的病情恶化患者需要进入重症监护病房（ICU），甚至导致生存结局不佳。尽管通过多方努力确定了新的COPD 的治疗方法和表型，但我们发现COPD 发病率和死亡率仍然在不断增长，已成为全世界第三大死亡原因[2]。造成这种不幸情况的一个重要原因可能是血栓栓塞没有得到充分评估和即时治疗。接下来，本研究将针对MIMIC-Ⅲ数据库（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅲ）中贝斯以色列医疗中心ICU AECOPD 患者的临床资料进行回顾性分析，旨在研究抗凝治疗对AECOPD 患者临床结局的影响，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据库

本研究病例资料来源于MIMIC- Ⅲ数据库。MIMIC-Ⅲ整合了贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）2001 年至2012 年之间进入重症监护病房患者的综合临床数据，并根据数据使用协议使其可供国际研究人员使用。该数据库收录了超过38 000 名成人患者49 000 余次的住院信息。本研究病例来源于公开匿名数据库，免除知情同意。

1.2 病例资料

MIMIC-Ⅲ数据库中共有AECOPD 患者1198 例（ICD-9 code=49 121），仅纳入AECOPD 为第一诊断的患者，剩余268 例。有多次住院记录者，仅收集第一次住院信息，排除56例重复住院信息，另有1例缺乏ICU资料，予以排除，剩余211 例。住院过程中多次入住ICU 者，选择第一次ICU 信息。排除6 例缺乏入ICU 当天生命体征、血液常规和生化结果者。依据患者是否在ICU 期间使用抗凝药分为抗凝组和非抗凝组，排除5 例抗凝治疗不详或有歧义者，最终共200 例患者纳入研究。

1.3 观察指标

收集患者年龄、性别、合并症、入ICU 当天生命体征、入ICU 首次血液常规和生化结果、入ICU 当天是否使用呼吸机、抗凝药使用情况、院内死亡率、28 天死亡率、住院时间、住ICU 时间等资料。其中合并症包括高血压、冠心病、充血性心衰、房颤。生命体征包括入ICU 当天心率、收缩压、呼吸、体温、SpO2的平均值。血液常规和生化指标包括：白细胞（WBC）、血红蛋白（Hemoglobin）、血小板（Platelet）、钾（Potassium）、钠（Sodium）、钙（Calcium）、肌酐（Creatinine）、尿素氮（BUN）等。抗凝药包括肝素（Heparin）、依诺肝素（Enoxaparin）、华法林（Warfarin），在ICU 期间明确足量使用抗凝药者纳入抗凝组，明确未使用抗凝药（包括仅行肝素冲管）纳入非抗凝组。

1.4 统计学方法

应用Stata/MP 16.0 进行数据处理和统计。计量资料呈正态分布用均数±标准差（±s）描述；偏态分布用中位数和四分位数间距M（P25，P75）描述，两组比较分别用t检验和秩和检验。定性数据用例数（n）及百分率（%）表示，两组比较用卡方检验。缺失值用平均值或中位数值代替。首先单因素分析比较抗凝组和非抗凝组两组统计的院内死亡率、28 天死亡率和住院时间、住ICU时间等临床结局的差异是否有统计学意义。结果提示两组院内死亡率和28 天死亡率的差异有统计学意义。

2 结果

2.1 院内死亡组和存活组两组患者临床资料单因素分析结果

所有收住ICU 的200 例AECOPD 患者中，存活组182 例，院内死亡组18 例，死亡率9%。男性95 例（占47.5%），女性105 例（占52.5%），年龄（70.2±10.9）岁。最多的合并症是高血压86 例（43%），其次是充血性心衰73 例（36.5%），另外有40 例（20%）合并有房颤，38 例（19%）具有冠心病史。两组性别、年龄、合并症的差异均无统计学意义（P＞0.05）。血液指标中白细胞数院内死亡组[10.95（9.3-16.8）K/ul]高于存活组[9.65（7.1-12.2）K/ul]，差异有统计学意义（P＜0.05）。生命体征中收缩压存活组[121（114-133）mmHg]高于院内死亡组[112（104-123）mmHg]，差异有统计学意义（P＜0.05）。使用呼吸机比例院内死亡组（66.7%）高于存活组（33.5%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 院内死亡组和存活组两组患者临床资料单因素分析结果

2.2 抗凝组和非抗凝组临床结局比较

抗凝组院内死亡率和28 天死亡率（6.6%、10.2%）均低于非抗凝组（21.2%、27.3%），差异均有统计学意义（P＜0.05），两组住院时间和住ICU 时间差异无统计学意义（见表2）。

表2 抗凝组和非抗凝组临床结局比较

2.3 院内死亡的多因素logistic 回归分析结果

采用逐步向前法以院内死亡为因变量，年龄、白细胞、心率、收缩压、使用呼吸机、使用抗凝药为协变量进行二元logistic 回归分析，结果显示使用呼吸机（OR=4.354，95%CI：1.492-12.706，P=0.007）、心率升高（OR=1.044，95%CI：1.001-1.089，P=0.043）是患者院内死亡的独立危险因素，而使用抗凝药（OR=0.243，95%CI：0.081-0.727，P=0.011）是保护因素（见图1）。

图1 院内死亡的多因素logistic 回归分析结果森林图

3 讨论

AECOPD 是COPD 患者死亡的重要因素，大约50%～70%的AECOPD 由呼吸道感染引起，10%是由环境污染引起的，另有多达30%的COPD 加重没有明确的病因[3]。研究表明COPD 患者血清1，25（OH）2D3、TNF-α 的水平与其病情的严重程度密切相关[4]，血液高凝状态是导致AECOPD 患者死亡的重要原因之一，其主要表现为深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）及弥散性血管内凝血（DIC）[5-6]。尸检研究表明，28%～51%死于COPD 的患者患有PE，而在肺心病患者中，88.9%的患者患有动脉血栓和肺动脉血栓。患有PE 的COPD 患者预后较差，死亡率和住院时间增加[7]。Hassen 等报道，入住ICU 有PE 的AECOPD 患者死亡率为44%，而非PE的AECOPD 患者死亡率为11%。在调整年龄后，有PE的AECOPD 患者的死亡概率增加了7 倍（OR: 7.1， 95%CI 0.0-24.9，P= 0.002）[3]。AECOPD 患者的血液高凝状态不断受到业界学者的关注。

AECOPD 患者肺部血管系统中直接形成血栓的风险很大，其病理生理机制复杂，概述如下：内皮细胞、血小板和白细胞被激活，随后形成的微粒，可通过诱导组织因子（TF）触发凝血系统[8]。凝块的形成也源于中性粒细胞排出的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。研究发现即使在AECOPD Ⅰ级和Ⅱ级之间，炎症指标也无显著差异，造成这一现象可能与非细菌感染有关[9]。即使是处于稳定阶段，COPD 也被认为是PE 的独立危险因素。Rizkallah 等人此前的一项系统综述和荟萃分析发现，在需要住院和不需要住院的COPD 患者中，PE 的患病率估计为19.9% （95% CI 6.7-33.0），同时他们提出，AECOPD患者中PE 的患病率可能有四分之一。AECOPD 与炎症增加相关，因此血栓风险增加。Aleva 等研究表明，在AECOPD 患者中PE 患病率为16.1% （95% CI 8.3-25.8），深静脉血栓形成发生率为10.5% （95% CI 4.3 -19.0），合并PE 的患者预后较差，正如预期的那样，死亡率增加，住院时间延长[10]。最近，Dentali 等对1043 例住院AECOPD 患者的研究结果表明PE 患病率为12.7% （95%CI 10.7 -14.8）[11]，疑似PE、深静脉血栓形成发生率为6.4%（95% CI 5.0 -8.1）。尽管在一般人群中，DVT 的发生率通常是PE 的两倍，但在AECOPD 患者中，PE 似乎是静脉血栓栓塞症（VTE）最常见的临床表现。本研究回顾性分析大型三级护理医院的重症监护室AECOPD 病例资料，结果显示抗凝治疗能够显著降低AECOPD 患者院内死亡率和28 天死亡率；二元logistic 回归分析结果显示，抗凝治疗确定为此类患者死亡的保护因素，进一步阐述血液高凝状态可能是AECOPD 患者预后较差的重要原因，对于血栓和抗凝治疗的认识不足可能是AECOPD 患者死亡率居高不下的原因之一。入住ICU 内的AECOPD患者，存在高龄、多种合并症与并发症、制动等诸多不利因素，此类患者存在更高危的凝血状态以及更强栓塞倾向，抗凝治疗对于改善患者预后有重要价值。