JAK 抑制剂治疗银屑病性关节炎的研究进展

张志祥，李俊琴，柴淑芳，李新华

（1.山西医科大学第九临床医学院皮肤科，山西 太原 030009；2.山西医科大学附属太原市中心医院皮肤科，山西 太原030009）

银屑病性关节炎（psoriasis arthritis，PsA）是银屑病的一种特殊类型，由遗传及环境共同作用、免疫介导的慢性炎症性骨骼肌肉疾病［1］。患者除有典型的关节受累，还可出现附着点炎、指趾炎、银屑病皮损以及指趾甲病变等，且常常伴有炎症性肠病、眼病、心血管疾病、代谢综合征（如肥胖、糖耐量升高及血脂异常）、高尿酸血症、肝病、抑郁以及焦虑症等共病，严重影响了患者的生活质量和身心健康［2］。目前PsA 的治疗包括酪氨酸激酶（Janus kinase， JAK）抑制剂、生物制剂以及传统合成的改善病情抗风湿药（conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs）等。在过去的十几年，生物制剂的发展使PsA 的治疗方案发生了革命性的变化。然而，尽管生物制剂在治疗上取得了成功，但并不是所有患者都对生物制剂治疗有反应。此外，生物制剂还存在价格高昂、需皮下注射给药、免疫原性风险等局限性，因此需要新的治疗PsA 的选择。近年来，越来越多的研究表明，JAK抑制剂能够有效缓解PsA 患者的病情，JAK 抑制剂的出现也拓宽了口服药物靶向治疗PsA 的新途径。

1 JAK-STAT 信号通路概述

JAK-STAT 信号通路是一种普遍表达的细胞内信号转导通路，由3 部分组成，包括酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK 和转录因子STAT。

JAK-STAT 信号通路的活化需要经历以下3个进程：第一步，细胞因子与酪氨酸激酶受体的结合。当Ⅰ型（γ 链细胞因子、β 链细胞因子、gp130 相关细胞因子、二聚体细胞因子或激素类细胞因子）或Ⅱ型（干扰素家族细胞因子和IL-10 相关细胞因子）细胞因子与酪氨酸激酶受体结合时，典型信号级联反应启动。不同的细胞因子受体依赖不同的JAK 发出信号。每个受体由多个亚基组成，每个亚基与一个JAK 相关。第二步，JAK 的活化。Ⅰ/Ⅱ型受体由不同的链组成，这些链在细胞因子与酪氨酸激酶受体结合时发生寡聚化。寡聚化导致细胞因子受体的细胞内亚基分离，从而使受体相关的JAK 相互分离，解除组成型抑制并导致其激活。JAK 属于酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。所有的JAK 在结构上都由7 个同源区域组成（JH1-7）。其中，JH1 为激酶域，是目前开发的JAK 抑制剂的靶点，JH2 具有调节功能和低催化活性，JH3 和JH4 主要参与稳定酶的结构构象，JH6 和JH7 是受体结合域。不同的细胞因子依赖特定JAK 来传递信号。第三步，STAT信号的活化。激活的JAK 蛋白自磷酸化形成二聚体并磷酸化STAT 蛋白，导致STAT 蛋白单体发生构象变化，形成活性二聚体。随后，具有活性的STAT 转移到细胞核中，作为转录因子调节众多基因表达［3］，包括大量的炎症因子。

JAK-STAT 信号通路参与许多重要的生物学过程，包括细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节，并且与炎症和自身免疫疾病（包括类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病）的发病机制有关。

2 JAK-STAT 信号通路参与PsA 的发病与转归

虽然PsA 的确切发病机制尚不清楚，但目前所知先天性和适应性免疫细胞以及促炎细胞因子参与了疾病的发生［4］。在PsA 中，免疫细胞渗入关节，如活化的T 细胞、树突状细胞、巨噬细胞和固有淋巴细胞，导致产生大量促炎细胞因子［5］。这些促炎介质可以进一步招募和刺激免疫细胞的增殖，从而导致滑膜肥大和骨破坏［6］。而参与这一过程的许多细胞因子和免疫细胞反应都受到JAK-STAT 信号通路的调节［6，7］，包括Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子（IL-6、IL-10、IL-12、IL-22、IL-23、IFN-α、IFN-β 和IFNγ 等）［8，9］。

研究表明，在PsA 患者的滑液样本中检测到高水平的JAK-STAT 通路蛋白（包括JAK1，细胞外信号 调 节 激 酶1/2，STAT1，STAT3，STAT5）［10］。JAK 成对形成各种复合物，介导不同的细胞因子信号通路。JAK1 和JAK2 配对介导的IL-6 在PsA 患者体内表达水平增高［11］，IL-6 可以通过刺激Th17细胞的活化促进IL-17 的产生［12］，进一步参与PsA的发生。TYK2 与JAK2 配对介导的IL-12 和IL-23在PsA 中 具 有 重 要 作 用［13-16］。IL-12 通 过 调 控Th1细胞的发育促进TNF 和IFN-γ 等促炎因子的分泌，从而参与PsA 的发生。PsA 患者血清中高水平的IL-23［17］有 助 于Th17 细 胞 的 分 化，Th17 细 胞 通 过分泌IL-17A、IL-22 和TNF-α 等促炎细胞因子，导致关节炎症、骨侵蚀和可能的新骨形成［18］。γ-共链细胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和IL-21）受JAK1/JAK3 的调节，可调节适应性免疫功能（包括Th 细胞的分化和功能）［19］。

在动物关节炎模型中发现，JAK 抑制剂通过改变局部细胞因子环境，抑制了Th17 相关细胞因子的表达，从而阻断IL-23/IL-17 轴［20］。来源于Th1 和Th17 细胞的细胞因子结合起来可增强角质形成细胞的增殖和活化［19，21，22］。将来自PsA 患者的滑膜成纤维细胞或PsA 滑膜外植体用JAK 抑制剂处理，导致JAK 通路中的磷酸蛋白降低，减少炎症细胞因子和效应蛋白的表达，并降低了成纤维细胞形成网络和迁移的能力［23］。

总之，JAK 介导的细胞因子参与了PsA 的病理生理学过程，为JAK 抑制剂的治疗应用提供分子基础，因此JAK 可以合理地成为PsA 的治疗靶点。

3 JAK 抑制剂治疗关节型银屑病的临床研究

近年来开发了许多JAK 抑制剂，JAK 抑制剂以JAK 催化域中的活性位点为靶点，其中第一代JAK抑制剂（托法替尼、巴瑞替尼、芦可替尼等）没有显示出高特异性，其可以抑制JAK 家族3 个甚至4 个成员的活性。第二代JAK 抑制剂（乌帕替尼、非戈替尼等）能选择性抑制单个JAK 蛋白及其组合而不影响其它细胞因子，因此在安全性和耐受性方面比第一代JAK 抑制剂更有优势。目前托法替尼和乌帕替尼已被批准用于其他治疗效果不好或不耐受的成人活动性PsA。

FDA 在内的监管机构用于评估PsA 的治疗的结果指标包括American College of Rheumatology 20（ACR 20）和Psoriasis Area and Severity Index 75（PASI 75）［24］。ACR 20 是美国风湿病学会评估类风湿关节炎改善的一种复合指标，定义为压痛及肿胀关节计数均自基线改善20%，以及下列5 项核心指标中有3 项至少改善20%：研究者（医生）整体评估、患者整体评估、疼痛、健康状况问卷、急性期反应物（C-反应蛋白或红细胞沉降率）。PASI 75 指治疗后银屑病面积及严重性指数缓解75%。

3.1 托法替尼

托法替尼是目前研究最多的JAK 抑制剂，主要作用于JAK1 和JAK3，已于2017 年被FDA 批准用于PsA［25］。Mease 等［26］进行了一项Ⅲ期临床试验，结果显示：在3 个月观察终点时，5 mg 托法替尼组、10 mg 托法替尼组、安慰剂组的ACR 20 应答率分别为50%、61%、33% （5 mg 托法替尼与安慰剂比较，P=0.01；10 mg 剂量与安慰剂比较，P＜0.001）；与基线相比，各组健康评估问卷-残疾指数（health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI）评分的平均变化分别为-0.35、-0.40、-0.18 （5 mg剂量与安慰剂比较，P=0.006； 10 mg 剂量与安慰剂比较P＜0.001）；且托法替尼组的PASI 75 应答率明显高于安慰剂组（两种剂量的托法替尼与安慰剂比较，P＜0.001）；差异均有统计学意义。此外，Gladman 等［27］的一项Ⅲ期临床试验结果显示：对于接受TNF 抑制剂治疗效果不佳的PsA 患者，在第3 个月，托法替尼组的ACR 20 应答率及HAQ-DI 评分优于安慰剂组（托法替尼与安慰剂比较，P＜0.001）；10 mg 的托法替尼在PASI 75 反应率方面优于安慰剂（两组比较，P＜0.001）；差异均有统计学意义。此两项高质量Ⅲ期临床试验的结果在一定程度上表明了托法替尼治疗PsA 具有较显著的疗效，其在降低疾病活动性、改善HAQ-DI 评分及改善身体功能等方面优于安慰剂。除单独对托法替尼进行研究外，还有托法替尼与生物制剂疗效对比的研究。根据ACR 20 应答率的反应情况，Ritchlin 等［28］与Kavanaugh 等［29］的研究也证实，托法替尼的疗效不逊色于乌司奴单抗和司库奇尤单抗等生物制剂。

托法替尼适用于对甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）或其他缓解疾病的抗风湿药物（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）反应差或不耐受的活动性PsA 患者。由于托法替尼尚未被评估为PsA 的单一疗法，因此建议将其与常规合成缓解疾病的抗风湿药物（如MTX，柳氮磺吡啶和来氟米特）联合使用。由于存在增加免疫抑制的风险，托法替尼不应与生物制剂或强效免疫抑制剂（如环孢素和硫唑嘌呤）联合使用。

3.2 乌帕替尼

乌帕替尼对JAK1 具有高选择性。两项Ⅲ期临床试验评估了乌帕替尼对PsA 的治疗，即SELECT-PsA 1［30］和SELECT-PsA 2［31］。在两项试验中，乌帕替尼在改善PsA 的主要临床表现方面明显比安慰剂更有效。McInnes 等［30］的一项为期24 周的第3阶段试验中，随机将符合入选标准的患者分为乌帕替尼15 mg 组、乌帕替尼30 mg 组、阿达木单抗40 mg 组和安慰剂组。此实验以ACR 20 应答率为主要终点。研究结果显示：在第12 周，乌帕替尼15 mg组、乌帕替尼30 mg 组、阿达木单抗40 mg 组和安慰剂组的ACR 20 应答率分别为70.6%、78.5%、65.0%、36.2%。可以看出30 mg 剂量的乌帕替尼明显优于阿达木单抗。在PsA 的其他方面（包括银屑病疾病活动的客观评分、最小疾病活动性和附着点炎的消退的实现、身体功能、疲劳、生活质量和对放射学进展的抑制），两种剂量的乌帕替尼均优于安慰剂。但与用于治疗PsA 的其他药物相比，需要更长时间和更大规模的试验来确定乌帕替尼的疗效和风险及其效果。

乌帕替尼被欧洲药品管理局（EMA）和FDA 批准并推荐用于治疗中重度类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA），特别是对MTX 不耐受或对该物质反应不充分的患者。最近，EMA 还批准乌帕替尼用于对DMARDs 不耐受或对一种或多种DMARDs 或常规疗法反应不充分的患者的强直性脊柱炎、特应性皮炎和活动性PsA 的治疗［32，33］。

3.3 巴瑞替尼

巴瑞替尼可以抑制JAK1 和JAK2［34］。2017 年，EMA 批准其用于治疗RA，然而到目前为止还没有被批准用于治疗PsA。在4 个Ⅲ期试验中，巴瑞替尼对活动性RA 患者显示出了明确的疗效，与安慰剂相比，巴瑞替尼显著改善RA 患者的ACR 20/50/70、28 处关节疾病活动度评估（DAS28）和HAQDI［35-38］。此外，在一项随机、双盲、对照的Ⅱ期研究中，服用巴瑞替尼的患者的PASI 75 应答率 显著高于安慰剂组，证实了巴瑞替尼对中重度银屑病患者的疗效［39］。

3.4 非戈替尼

非戈替尼是一种口服JAK1 抑制剂，用于治疗炎症性自身免疫性疾病，包括炎症性关节炎和炎症性肠病，目前尚未批准上市。欧洲和日本已批准其治疗RA。非戈替尼治疗PsA 的试验数据目前有限，一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验显示，在对csDMARD 反应不足的活动性中重度PsA 患者中非戈替尼在第16 周的ACR 20 应答率方面比安慰剂表现出明显更好的疗效［40］。此外，在O’Brien等［41］的研究中发现非戈替尼可以显著抑制PsA 滑膜成纤维细胞的侵袭和迁移，进一步支持JAK 抑制剂作为PsA 治疗靶点的作用。非戈替尼在PsA 中的安全性与RA 相似，在EQUATOR 研究中，非戈替尼表现了出良好的耐受性［40，42］。但非戈替尼对PsA 患者的疗效和安全性需要在未来的Ⅲ期试验中进一步确认。

4 讨论

PsA 是一种与银屑病相关的慢性、炎症性关节炎和附着点炎，严重影响患者的生活质量和自理能力，给家庭和社会带来了沉重负担。目前尚无治愈活动性PsA 的疗法，临床上主要的治疗方法有常规抗风湿药物及生物制剂等。对于对传统改善病情抗风湿药反应不足的患者，虽然生物制剂有效安全，但是与其靶向单一细胞因子的作用机制相比，JAK 抑制剂展现出多种优势，如可以阻断多种细胞因子，理论上增加了药物的疗效；相比于生物制剂的静脉内或皮下给药，JAK 抑制剂可口服给药或局部用药，提高了患者的依从性，并且具有非免疫原性优势。越来越多的研究证明，JAK 抑制剂可以改善PsA 疾病的各个方面，特别是控制多关节炎疗效显著。在安全性方面，这些药物总体耐受性良好。此外，近年来国外有不少小分子口服药物获批用于治疗PsA，其中就包括JAK 抑制剂，且已经在市场上用于治疗RA、PsA 和溃疡性结肠炎。

综上所述，JAK-STAT 通路调控炎症因子分泌和免疫细胞功能，参与了PsA 的发病，抑制JAK 通路可以很好地缓解PsA 的严重程度，因此JAK 抑制剂作为一种有希望和前景的药物，可能会使更多的PsA 患者受益。

作者贡献度说明：

张志祥：选题、检索文献并撰写论文；李俊琴：给予修改意见，指导文章写作；柴淑芳：文献检索与筛选；李新华：论文进行指导，并提供项目基金支持。

所有作者声明不存在利益冲突关系