葡萄糖目标范围内时间对血糖管理影响的研究进展与启示

唐 浩,王 宇,刘艳存,刘军豪,杨巧芳

《中国2型糖尿病防治指南》指出,目前我国18岁及以上人群的糖尿病患病率高达11.2%,开展合理有效的血糖监测对糖尿病病人的控糖水平、病程发展等具有重要的临床意义[1]。但病人自我血糖监测不能反映血糖的变化方向和速率[2],而糖化血红蛋白虽然能够评估病人长期血糖管理情况,却无法表示短期内低血糖或高血糖的发生趋势[3]。相比之下,持续葡萄糖监测技术可以提供连续、全面、可靠的全天血糖控制信息[4],能较好地解决上述问题。葡萄糖目标范围内时间(time in range,TIR)作为持续葡萄糖监测的一项新兴的血糖监测参数,既是临床研究中血糖控制的关键[5],也是评估病人血糖管理水平的重要指标[6]。因此,本文从TIR概述、不同类型糖尿病病人对TIR管理的理想范围、TIR对不同血糖管理指标的影响、目前的应用困境及对血糖管理的启示等方面进行综述,以期为TIR的进一步应用和实践提供参考。

1 TIR概述

1.1 TIR标准数值范围的界定

TIR通常指24 h内葡萄糖水平在目标范围内(3.9～10.0 mmol/L)的时间,以小时和分钟(1 d中血糖达标的具体时间)表示,也可用百分比表示(1 d中血糖达标小时数/24 h),或二者联用[5]。对于血糖正常人群,TIR目标范围经常界定为3.9～7.8 mmol/L[7],但需要强调的是,应根据病人的具体情况而个体化。例如除妊娠期患病人群以外,大多数糖尿病病人24 h内的血糖情况会超出该标准范围,由此可见,3.9～10.0 mmol/L的目标范围数值相对而言适用群体更广泛。因此,将糖尿病病人餐后血糖最高值的推荐上限10.0 mmol/L同样作为TIR的最高达标上限[8]。

1.2 TIR与葡萄糖高于和低于目标范围内时间的关系

临床工作中仅TIR并不能充分描述总体血糖控制情况,为方便医务工作者及科研人员查阅持续葡萄糖监测结果,还需要对葡萄糖高于目标范围内时间(time above range,TAR)和葡萄糖低于目标范围内时间(time below range,TBR)作解释说明。2019年《葡萄糖目标范围内时间国际共识》(以下简称《共识》)[5]将TAR血糖较高的情况分为2个等级,1级为10.1～13.9 mmol/L,2级为大于13.9 mmol/L;TBR也分为2个等级,1级为3.0～3.8 mmol/L,2级为小于3.0 mmol/L。由此可见,病人的TIR结局水平受TAR与TBR的双重影响,但相关临床研究表明,二者对其的作用程度不尽相同。Beck等[9-10]的研究均得出了糖尿病病人TIR与高血糖状态相关性较强的观点。Lu等[11]认为糖尿病病人TIR受高血糖影响经常大于低血糖的原因在于血糖的偏态分布:高血糖频数明显多于低血糖频数。但是,在分析发生低血糖风险较高的病人的血糖控制情况时,建议将TIR和TBR联合应用,以便尽早采取措施,及时进行预防和干预。

2 不同类型糖尿病病人对TIR管理的理想范围

2.1 1型和2型糖尿病病人对TIR管理的理想范围

不同类型糖尿病病人应根据个体差异制定相应TIR、TBR及TAR的理想范围,目前国际专家共识推荐如下(见表1)。对于1型和2型糖尿病病人的TIR均采用相同血糖范围标准。主要基于既往研究,成年1型和2型糖尿病病人持续葡萄糖监测的TIR在65%～70%时,糖化血红蛋白约为7%[9,12]。与此同时,另一项研究也表明,持续葡萄糖监测对1型糖尿病病人血糖小于3.9 mmol/L的TBR为2.79%,血糖小于3.0 mmol/L的TBR为0.79%[13]。因此,以TIR(3.9～10.0 mmol/L)>70%作为推荐目标,并且推荐血糖小于3.9 mmol/L的TBR<4%,血糖小于3.0 mmol/L的TBR<1%。老年糖尿病病人机体功能衰退,患病时间长,大多数情况下还合并多种并发症,导致其低血糖发生风险明显升高,加重心、脑血管事件的死亡率。针对这部分患病人群,应尽可能减少TBR的范围。《共识》[5]也推荐老年及低血糖发生风险较高的糖尿病病人目标范围为TIR(3.9～10.0 mmol/L)>50%,TAR(大于13.9 mmol/L)<10%,TBR(小于3.9 mmol/L)<1%。

表1 国际专家共识推荐的TIR、TBR及TAR的目标范围

2.2 糖尿病合并妊娠病人对TIR管理的理想范围

随着我国糖尿病发病率逐年上升,妊娠期高血糖状态人群也随之明显增多[14],当患有糖尿病的女性合并妊娠时,随着体内激素水平的变化,导致胰岛素抵抗逐渐增强,妊娠与其原有糖尿病相互作用,既加重糖尿病病情进展,也增加了不良妊娠结局及母婴并发症发生风险。《共识》[5]针对这部分病人建议要避免血糖大幅度波动以及减少TAR的范围,推荐TIR(3.5～7.8 mmol/L)目标>70%和TAR(大于7.8 mmol/L)目标<25%。然而,2型和1型糖尿病孕妇的TIR水平存在显著差异。Murphy等[15]对糖尿病合并妊娠病人进行的前瞻性研究显示,2型较1型糖尿病病人在孕早期血糖整体情况较为稳定,整个妊娠期高血糖时间较1型糖尿病病人减少33%,TIR甚至高达90%左右。对于1型糖尿病妊娠妇女,有研究表明,持续葡萄糖监测使用者在妊娠前3个月时,TAR增加5%且TIR降低5%,将增加巨大儿、流产死胎及难产的发生率[16],而在中晚期,TIR增长5%～7%,发生早产、大龄胎儿、先天性异常等不良胎儿妊娠结局的概率将减半[17]。而对于2型糖尿病孕妇,2019年国际糖尿病先进技术与治疗大会(ATTD)推荐TIR(3.5～7.8 mmol/L)目标>85%和TAR(大于7.8 mmol/L)目标<10%。由此可见,应积极发挥TIR的独特优势,有效评估糖尿病合并妊娠病人的血糖控制水平及新生儿结局。

2.3 儿童和青少年糖尿病病人对TIR管理的理想范围

与成年人相比,糖尿病对儿童造成的危害更大,由于患儿年龄较小,依从性差,影响治疗效果[18]。青少年糖尿病病人患病时间早,加之青春期心理发育不成熟,尤其是在面对疾病管理和繁重学业的双重压力时,更易产生沮丧、焦虑、抑郁等不良情绪[19],严重影响生活状态。《共识》[5]推荐将年龄≤25岁且需控制糖化血红蛋白小于7.5%的儿童和青少年病人TIR(3.9～10.0 mmol/L)目标>60%。尤其是对于不能自我描述低血糖症状、低血糖预防意识不强、频发低血糖状况、无法获得有效胰岛素治疗或不能定期监测血糖的人群,更高的糖化血红蛋白目标例如7.5%会更合适。但在病人血糖管理中,在不发生严重低血糖情况下,将血糖整体水平控制越低,相对而言机体并发症越少。国际儿科和青少年糖尿病学会也建议,将糖化血红蛋白降至可达到的最低水平,目标为7.0%用于儿童、青少年和能够获得综合护理的25岁成年人[20]。个体化的目标对儿童和青少年人群糖尿病的疾病管理尤为重要,不仅能为病人的血糖控制提供参考依据,同时也能促进治疗方案的合理化和规范化。

3 TIR对不同血糖管理指标的影响

3.1 TIR和自我血糖监测结果具有一致性

自我血糖监测可为糖尿病病人治疗方案的调整提供依据,对疾病的控制起着至关重要的作用[20]。目前TIR作为持续葡萄糖监测衍生的新兴血糖管理指标,在糖尿病病人中已普遍应用。国内一项研究分析了自我血糖监测与2型糖尿病病人TIR的相关性[21],其结果显示总体上自我血糖监测与持续葡萄糖监测所得TIR结果具有一致性。该研究于病人佩戴持续葡萄糖监测第3天开始进行指尖血糖监测,同时在2 min内记录持续葡萄糖监测系统实时扫描结果,以2～4 d为间隔,共分为3次,分别监测早餐、午餐、晚餐前后及睡前血糖。另外,国外有研究也得出1型糖尿病病人使用自我血糖监测与持续葡萄糖监测分别对TIR进行评估时,同样具有一致性的结论[22-23]。但是,自我血糖监测虽然能够获取当前的血糖数值,却不能反映整体波动及变化趋势,还易受病人血糖监测依从性的影响,对于夜间或无症状低血糖的发生存在盲区。在评价糖尿病病人血糖管理水平时,持续葡萄糖监测及TIR指标能够预测病人高血糖或低血糖的发生风险,及时进行干预,避免血糖紊乱导致病情加重,比自我血糖监测更具优势。

3.2 TIR和糖化血红蛋白指标相互补充

糖化血红蛋白的测定操作简单且无需空腹,临床应用较广泛,是评价糖尿病病人血糖控制水平的常用参考指标[24],虽然能够反映近3个月的血糖平均水平,但短时间内血糖动态变化情况却无法及时反馈,存在一定局限性[25]。与之相比,TIR能够查阅病人相同糖化血红蛋白时的血糖波动程度,是对糖化血红蛋白的良好补充[5]。有研究表明,当TIR改变5%时,糖化血红蛋白变化0.3%～0.4%;当TIR改变10%时,糖化血红蛋白变化0.5%～0.8%[9]。与此同时,一项同样分析了TIR与糖化血红蛋白关系的系统性综述研究结果显示,TIR为70%时,与之对应的糖化血红蛋白值为6.7%,并且TIR每升高10%,糖化血红蛋白降低0.8%。显而易见,二者之间线性相关性较强(r=-0.84)[12],但这并不意味着TIR可以取代糖化血红蛋白。相反,两者在糖尿病病人血糖管理中能够发挥不同的意义和作用。

3.3 TIR和白蛋白尿指标呈负相关

糖尿病肾脏疾病给病人身心健康造成沉重负担,血糖管理水平较差是持续性白蛋白尿排泄增加和/或进展为终末期肾脏疾病的独立危险因素[26],也是导致其发生的首要原因[27]。一项大型横断面研究发现,2型糖尿病病人白蛋白尿的总体患病率为49%[28]。而且Yoo等[29]对866例2型糖尿病病人进行为期3 d或6 d的持续葡萄糖监测,在分析TIR与白蛋白尿之间的关系时发现,TIR每增加10%,白蛋白尿发生的风险降低6%。TIR与白蛋白尿的负相关性同样适用于1型糖尿病病人,国外另一项对纳入55例使用胰岛素强化治疗的1型糖尿病病人进行为期1年随访的随机对照试验结果同样表明TIR每增加10%,尿白蛋白肌酐比值下降19%[30]。显而易见,TIR在一定程度上可以预测糖尿病病人白蛋白尿和肾脏功能水平。在临床护理工作中,TIR能够指导护理人员加强病人饮食、运动、用药等方面健康宣教,尽早强化血糖控制,减轻或延缓该类并发症发生,改善疾病不良结局。

4 TIR的应用困境及对血糖管理的启示

4.1 经济发展不均衡影响临床广泛应用

虽然持续葡萄糖监测方式有其独特的优势,但目前临床实际应用情况仍不尽如人意。我国持续葡萄糖监测区域发展不均衡,尤其是中小型医院及偏远地区,普及率并不高,很多病人甚至不知道该类血糖监测方式和TIR监测指标的应用;经济因素是糖尿病病人选择血糖监测方式综合考虑的首要原因,但昂贵的耗材费用以及部分地区仍未将其纳入医保报销范围,限制了持续葡萄糖监测和TIR的应用及发展[31]。然而,有研究表明持续葡萄糖监测虽然会增加病人血糖监测方面耗材费用的支出,但能够建立新的糖尿病病人管理模式,进行实时血糖监测、便捷分析TIR达标情况,有效降低病人低血糖或高血糖的发生风险,促进血糖整体水平稳定,有助于改善疾病预后,反而减轻糖尿病病人远期的医疗费用负担,节约医疗资源,更具经济学优势[32]。因此,护理人员也应针对这一临床问题,变革干预措施,加强相关内容宣教,促进病人认知水平的改变,推动持续葡萄糖监测方式和TIR的临床应用和发展。

4.2 实时监测血糖变化趋势易导致病人情绪波动

实时持续葡萄糖监测在糖尿病病人中应用能观察到血糖的具体波动情况,计算TIR单日内血糖达标率,便于医生及时调整病人药物治疗方案,规范饮食和运动方式,避免血糖监测期间出现较大的波动[33]。但在临床护理过程中发现有部分病人因为便利的可视化血糖监测方式和实时的TIR监测指标,从而频繁查阅血糖数据,当发生高血糖或低血糖时又会产生极度焦虑或抑郁的情况,甚至采取极端的方法如过量进食或过度运动等以期达到血糖水平稳定。然而,负性情绪会造成机体内分泌调节紊乱,拮抗胰岛素降血糖作用,引起血糖水平升高,两者之间又相互影响,既加重了病人心理负担,又导致血糖变化幅度增大。护理人员应根据病人的客观临床表现,向其详细说明病因、分析病情,使其对疾病有正确的认识,改变不良的心理状态和认知,同时告知病人要保持良好稳定的情绪,有助于疾病的治疗。

4.3 人工智能技术发展促进持续葡萄糖监测的推广和应用

持续葡萄糖监测的发展和TIR的应用为临床医疗决策提供了全新的血糖管理方向,但糖尿病病人医疗机构外的血糖监测行为对血糖整体管理水平以及并发症的预防同样具有重要意义。由于自我血糖监测方式的经济便捷性,大多数情况下仍作为日常监测血糖的主要方式。然而,值得关注的是,智能手机的广泛普及和应用已成为全球化趋势,并且通过各种相关程序在糖尿病的预测、诊断、治疗、并发症筛查等各个方面发挥着巨大优势[34]。与此同时,随着科技的持续革新,院外个人版持续葡萄糖监测仪器也在逐步发展,不仅能有效连接智能手环、智能手机、平板等便携式无线电子设备,还能预测较高或较低血糖风险的发生趋势,在出现异常血糖值时报警,并将监测结果直接反馈给病人及其家属,以便及时进行干预,促进血糖整体稳定[35]。由此可见,人工智能技术在推动持续葡萄糖监测新技术和TIR等新指标广泛应用的同时,为临床护理也带来了全新的方向。护理人员应积极采取护理措施,提高持续葡萄糖监测方式及TIR在医疗机构外的普及度和影响力,助力糖尿病病人居家血糖监测方式的同步发展。

5 小结

随着持续葡萄糖监测技术的发展、应用和推广,TIR越来越受到各方面专家的重视和支持。目前关于TIR的相关研究多集中在不同类型糖尿病病人与各项监测指标之间的关系方面[36-38],相较于自我血糖监测,可以反映病人长期的血糖变化趋势;同时还能对糖化血红蛋白的不足之处进行相应补充,将TIR与糖化血红蛋白联合运用,二者共同评估血糖管理情况,能够实现血糖评价的长短结合,不仅丰富了血糖管理的多样性,同时也为临床诊断和治疗提供了依据。但是,目前护理方面针对该监测项目的相关研究较少,如护理人员如何进行干预方案构建改善病人TIR指标的问题等仍存在空白,未来需不断探索持续葡萄糖监测设备传感器与机体免疫反应、TIR的临床及院外应用成本、不同糖尿病评价指标之间的协调转化,以促进TIR在糖尿病病人个体化、精细化血糖管理中发挥更高的应用价值。