苏子降气汤联合西药治疗慢阻肺急性加重期痰浊阻肺证的Meta分析*

陈 坚 汪周艳 曾卫强 潘琦琦 谭惠简 陈静仪

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是以气流阻塞为特征的异质性肺部状态[1]。慢阻肺急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD)是指14 d内患者咳嗽、痰量、呼吸困难等症状急性恶化,是临床过程中重要事件,是导致慢阻肺患者死亡的重要原因[2]。在临床上,痰浊阻肺证是AECOPD常见的一种证型[3]。苏子降气汤治疗AECOPD痰浊阻肺证疗效较明显,但其临床效果和安全性尚未有最终定论,且缺乏此类研究的系统分析,故本研究通过对现有文献进行Meta分析,旨为临床运用苏子降气汤治疗AECOPD痰浊阻肺证提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 诊断标准①研究对象:符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[4]中AECOPD的诊断标准;根据《中医临床诊疗术语》[5]进行中医证候归纳,“痰浊阻肺”“痰浊壅肺”“痰浊蕴肺”“痰浊闭肺”归属痰浊阻肺证;中医证型符合《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011版)》[6]痰浊阻肺证的诊断标准。②干预措施:试验组采用苏子降气汤加减联合西医常规治疗;对照组仅用西医常规治疗。③研究类型:随机对照试验(RCT),不限定使用分配隐藏和盲法。④结局指标:关键结局指标:临床总有效率、中医证候积分;重要结局指标:PO2、PCO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、不良反应。

1.2 排除标准①动物实验、系统评价、综述以及会议等;②数据明显错误或不全的文献。

1.3 检索策略检索CNKI、WanFang、VIP、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library,收集苏子降气汤联合西药治疗AECOPD痰浊阻肺证的RCT,从建库截止至2023年7月。中文检索词为: “慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“痰浊阻肺”“痰浊壅肺”“痰浊蕴肺”“痰浊闭肺”“苏子”;英文检索词为: “ Chronic Obstructive Pulmonary Disease” “COPD”“syndrome/pattern of turbid phlegm obstructing the lung”“syndrome/pattern of turbid phlegm congesting the lung”“syndrome/pattern of turbid phlegm closing the lung”“suzi”。

1.4 文献筛选与信息提取2名研究员各自运用EndNote X9.1软件进行筛选文献、提取数据,若意见不一致,第三方介入判断。

1.5 统计学方法采用RevMan 5.4软件分析。计数资料采用相对危险度(RR)为效应指标,计量资料用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)为效应指标,计算95%CI(P<0.05为差异有统计学意义)。P≥0.10,I2< 50%,运用固定效应模型;P<0.10,I2≥50%,运用随机效应模型。运用漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果检索获得文献582篇,经筛选,纳入18篇文献[7-24],患者1401例。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 偏倚风险分析中西医结合的临床试验,难做到分配方案的隐藏和盲法,这2项在文献中均未描述(除叶伯鑫[15]提及盲法外),判断为不清楚。9篇为随机数字表法,判断为低风险,其余为不清楚。4篇缺失数据的数目在各干预组相当且缺失原因类似,其余没有缺失数据,结果数据的完整性均为低风险。见图1、图2。

图1 纳入文献的偏倚风险

图2 纳入文献产生偏倚风险所占百分比

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率纳入13篇文献[7,9-12,14-16,19,21,23,24],1022例患者。异质性检验I2=86.00%、P<0.00001,采用随机效应模型,苏子降气汤组可提高临床有效率[RR=1.15,95%CI(1.05, 1.26),P=0.003]。见图3。

图3 临床有效率的森林图

2.3.2 中医证候积分纳入5篇文献[9,10,14,23,24],408例患者。异质性检验I2=89.00%、P<0.00001,采用随机效应模型,苏子降气汤组可降低中医证候积分[MD=-5.59,95%CI(-7.55,-3.62),P<0.00001]。

2.3.3 PO2纳入5篇文献[8,12,14-16],320例患者。异质性检验I2=88.00%、P<0.00001,采用随机效应模型,苏子降气汤组可提高PO2[MD=9.63,95%CI(5.04, 14.21),P<0.0001]。

2.3.4 PCO2纳入4篇文献[8,12,15,16],260例患者。异质性检验I2=0、P=0.41,采用固定效应模型,苏子降气汤组可降低PCO2[MD=-5.83,95%CI(-6.78,-4.88),P<0.00001]。

2.3.5 FVC纳入7篇文献[9-11,17,18,20,22],580例患者。异质性检验I2=79.00%、P<0.0001,采用随机效应模型,苏子降气汤组可提高FVC[MD=0.64,95%CI(0.50, 0.79),P<0.00001]。

2.3.6 FEV1纳入8篇文献[7-11,18,20,22],686例患者。异质性检验I2=79.00%、P<0.0001,采用随机效应模型,苏子降气汤组可提高FEV1[MD=0.27,95%CI(0.17, 0.38),P<0.00001]。

2.3.7 FEV1/FVC纳入7篇文献[7-9,11,18,20,22],566例患者。异质性检验I2=18.00%、P=0.29,采用固定效应模型,苏子降气汤组可提高FEV1/FVC[MD=7.75,95%CI(6.57,8.92),P<0.00001]。

2.4 敏感性和亚组分析

2.4.1 敏感性分析临床有效率的异质性较大,3篇文献[12,14,15]中对照组、试验组的临床有效率均为100%,经敏感性分析,剔除这3篇文献后,I2=16.00%、P=0.29。见图4。

图4 临床有效性敏感性分析的森林图

2.4.2 亚组分析FVC、FEV1的异质性较大,结合临床,考虑其与病程相关,按照平均病程进行亚组分析。①FVC:平均病程<10年组:I2=86.00%,P<0.0001,[MD=0.65,95%CI(0.47,0.83),P<0.00001];平均病程≥10年组:I2=0,P=0.92,[MD=0.62,95%CI(0.41,0.82),P<0.00001]。②FEV1:平均病程<10年组:I2=52.00%,P=0.08,[MD=0.36,95%CI(0.26,0.46),P<0.00001];平均病程≥10年组:I2=0,P=0.48,[MD=0.15,95%CI(0.08,0.21),P<0.00001]。见图5、图6。

图5 FVC亚组分析的森林图

图6 FEV1亚组分析的森林图

PO2的异质性较大,考虑氧分压与无创通气有关,按照是否使用无创通气进行亚组分析,无创通气组:I2=0,P=0.78,[MD=7.67,95%CI(6.05,9.29),P<0.00001];未使用无创通气组:I2=90.00%,P<0.0001,[MD=10.63,95%CI(0.88,20.38),P=0.03]。见图7。

图7 PO2亚组分析的森林图

2.5 安全性评价袁琛等[7]报道对照组1例心动过速,2组的不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。王竞波[13]报道对照组皮疹、头痛、支气管痉挛各1例;苏子降气汤组皮疹、头痛各1例,2组的不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 发表偏倚评价对临床有效率进行发表偏倚检验,漏斗图显示各点分布不对称,发表偏倚的可能性较大。见图8。

图8 临床有效率发表偏倚的漏斗图

3 讨论

慢阻肺属于中医“肺胀”范畴,肺胀是痰邪阻塞导致肺气胀满,肺失宣降的一种病证[15]。AECOPD有风寒袭肺、痰浊阻肺、痰热壅肺、痰蒙神窍等证[4],痰浊阻肺证是常见的一种证型[25],故本研究选择痰浊阻肺证为研究对象。痰浊阻肺证初起痰浊,责之于肺失宣降,主要症状为咳嗽胸闷、喘息气短、胃脘痞满,痰多色白且黏腻多泡沫,舌苔白腻等[4]。中医治则是燥湿化痰,宣降肺气[4]。

苏子降气汤出自《太平惠民和剂局方》,由紫苏子、半夏、前胡、厚朴、陈皮、甘草、生姜等组成。君药紫苏子辛温而润,功效为降气平喘止咳消痰,润肠通便。臣药半夏辛温而燥,功效为燥湿化痰,散气除呕[12];厚朴辛温苦降,功效为燥湿消痰,下气除满。佐药前胡、陈皮降气平喘,生姜散寒宣肺。甘草调和诸药[13]。全方标本兼顾,降气疏壅,祛痰止咳,健脾补肺。

结果显示,苏子降气汤组的临床有效率高于对照组,但2组不良反应发生率差异无统计学意义。提示苏子降气汤有助于提高临床疗效,发生机制可能与苏子降气汤止咳平喘、降气疏壅、燥湿化痰相关[13]。苏子降气汤组的中医证候积分低于对照组,说明苏子降气汤对咳嗽、喘息、痰多的治疗有积极促进作用,作用可能机制和方药中前胡、当归、紫苏子解痉平喘、祛痰止咳相关[15,17]。动脉血气分析中,苏子降气汤组PaO2高于对照组、PaCO2低于对照组;肺功能结果显示,苏子降气汤组均能提高FVC、FEV1以及FEV1/FVC,且优于对照组,说明苏子降气汤可改善患者的肺功能,促进氧合,排出CO2,作用机制可能与方药中前胡、紫苏子、半夏的药理具有理气化痰,定喘纳气有关[12]。此外,仅有少量文献记录不良反应,故其安全性尚未有充分数据佐证。今后临床研究,应注重研究不良反应。

针对临床有效性,经敏感性分析,I2从86%降到16%,对照组与试验组的临床有效率均为100%的3篇文献[12,14,15]可能是异质性的来源。其临床有效率均为100%,可能与临床有效率设定标准有关。该结果提示临床研究中结局指标的设定标准要尽可能严格,保持一致性。FVC的亚组分析结果,平均病程<10年组的异质性反而增大,考虑其异质性来源还可能与患者年龄、不同研究之间等因素有关,有待进一步探讨。FEV1的亚组分析结果,两亚组的异质性均明显减小,考虑其异质性可能与平均病程的长短有关。PO2的亚组分析结果中,无创通气组的异质性明显减小,且MD的P<0.00001,考虑无创通气对氧分压的影响较大;但未使用无创通气组的异质性反而增大,其异质性来源有待进一步分析。

局限之处:①部分文献未明确报告随机方法,纳入文献的质量不均;②结局指标纳入文献数量少,可能影响结果的可靠性;③存在发表偏倚的可能性较大;④患者的基线特征未提及吸烟这个重要因素。

综上,苏子降气汤联合西药治疗AECOPD痰浊阻肺证能提高临床总有效率、降低中医证候积分,改善肺通气功能,且尚未出现严重不良反应。建议未来研究设计应遵循PICO原则,明确盲法和分配隐藏,开展更高质量的RCT进一步验证。