安罗替尼在局部晚期NSCLC患者同步放化疗中的应用效果及安全性

葛超杰

作者单位: 354200 福建省南平市建阳第一医院肿瘤科

肺癌是一种恶性肿瘤,源自气管、支气管和肺部,疾病类型多样,以非小细胞肺癌(NSCLC)为主,其患病人数约占肺癌总数的85%,包括腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌等多种类型[1],患者主要表现为咳嗽、咯血、胸闷、气促等,疾病发展至晚期可出现组织器官转移,引发相应症状,严重危及患者生命[2]。多数NSCLC在确诊时病情已发展至中晚期,已丧失手术时机,对于此类患者,临床多采用同步放化疗方案,但可出现严重不良反应,对延长生存期的作用不明显[3-4]。现阶段,临床发现抗血管生成药物可通过抑制血管生成这一途径促使肿瘤细胞凋亡,控制病情,延长患者生存期[5]。安罗替尼为多激酶抑制剂,抗血管生成效果明显,对晚期NSCLC的靶向治疗效果显著,适用于既往接受过2次及以上系统性化疗后病情进展或复发的局部晚期NSCLC患者[6]。现观察安罗替尼在局部NSCLC患者同步放化疗中的应用效果及安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2018年6月—2019年6月南平市建阳第一医院收治的局部晚期NSCLC患者80例,均于上级医院接受同步放化疗,另按照患者后续治疗方式分为对照组和观察组,各40例。对照组中男22例,女18例;年龄32～75(52.78±3.12)岁;病程6～30(19.16±2.42)个月;体质指数(BMI)17～26(21.78±1.12)kg/m2;病理类型:腺癌26例,鳞癌14例;TNM分期:ⅢA期14例,ⅢB期18例,ⅢC期8例。观察组中男19例,女21例;年龄35～75(53.32±3.21)岁;病程8～28(19.72±2.56)个月;BMI 18～25(21.96±1.18)kg/m2;病理类型:腺癌24例,鳞癌16例;TNM分期:ⅢA期12例,ⅢB期17例,ⅢC期11例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)经病理检查确诊为NSCLC;(2)TNM分期为Ⅲ期;(3)可耐受所用治疗方案;(4)ECOG体力状况评分≤2分,可主动配合治疗;(5)预计生存期>3个月。排除标准:(1)心、脑、肝、肾病变严重者;(2)合并其他类型恶性肿瘤者;(3)行其他方案治疗者;(4)合并高血压且药物控制不佳者;(5)中途停药或死亡者;(6)中途失访者。

1.3 治疗方法 患者均于上级医院行同步放化疗方案:化疗药物为注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)130 mg/m2,第1、8天用药;注射用卡铂(齐鲁制药有限公司生产)按AUC为5,第1天用药,每3周为1个周期,共用药4个周期。此外,予适形调强放疗技术,总剂量60 Gy,每次2 Gy,每周5次,共放疗6周。在此基础上,对照组不作其他治疗,仅定期复查;观察组予盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司生产)每次12 mg口服,每天1次,连续用药2周后停用1周,以3周为1个周期,观察患者耐受情况,不耐受者可减量至每天8～10 mg,若疾病进展或出现无法耐受的不良反应则停药处理,持续用药4个周期。2组均随访3年。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 肿瘤标志物、T淋巴细胞亚群:用药前及用药4个周期后,抽取2组空腹静脉血,行离心处理(速率为3 500 r/min,半径为16 cm,时长为10 min),分离血清使用电化学发光免疫分析法检测癌胚抗原、糖类抗原125、细胞角蛋白19片段抗原21-1和组织多肽抗原水平;使用流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.4.2 不良反应:比较2组骨髓抑制、肝功能损伤、消化道反应、高血压、手足综合征、疲乏无力发生率。

1.4.3 生存期:随访3年,比较2组中位生存期(累积生存率为0.5时所对应的生存时间)、无进展生存期(随访至第1次发生疾病进展或任何原因死亡的时间)和总生存期(随访开始至因任何原因死亡的时间)。

1.5 疗效判定标准 根据《实体瘤疗效评价标准(解读1.1版RECIST标准)》[7]判定疗效,靶病灶和非靶病灶均完全消失为完全缓解;靶病灶长径之和较基线至少缩减30%为部分缓解;靶病灶缩小未达部分缓解标准,增大未达进展标准为稳定;靶病灶长径总和增加幅度在20%以上,出现新病灶为进展。客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%;疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 观察组客观缓解率及疾病控制率分别为45.00%、57.50%,高于对照组的22.50%、30.00%(χ2=4.528、6.146,P=0.033、0.013),见表1。

表1 对照组与观察组近期疗效比较 [例(%)]

2.2 肿瘤标志物比较 用药前,2组癌胚抗原、糖类抗原125、细胞角蛋白19片段抗原21-1和组织多肽抗原水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);用药4个周期后,2组癌胚抗原、糖类抗原125、细胞角蛋白19片段抗原21-1和组织多肽抗原水平较用药前降低,且观察组低于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组用药前后肿瘤标志物比较

2.3 T淋巴细胞亚群比较 用药前,2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较,差异无统计学意义(P>0.05);用药4个周期后,2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较用药前升高,CD8+较用药前降低,且观察组升高/降低幅度大于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组用药前后T淋巴细胞亚群比较

2.4 不良反应比较 对照组与观察组骨髓抑制、肝功能损伤、消化道反应、高血压、手足综合征、疲乏无力发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

2.5 生存期比较 观察组中位生存期、无进展生存期和总生存期长于对照组(P<0.01),见表5。

表5 对照组与观察组生存期比较个月)

3 讨 论

肺癌是一种严重的恶性肿瘤类型,其发病率呈上升趋势,由于疾病早期特异性不足,缺少典型表现,部分患者在确诊时已进展至局部晚期,无法接受手术用药,多行同步放化疗方案控制病情,尽管可有效缓解症状,但在延长生存期方面作用不明显,预后一般。

新生血管生长与恶性肿瘤的发生发展密切相关,这为抗血管生成药物的使用提供理论依据[8]。与其他抗血管生成药物相比,盐酸安罗替尼为酪氨酸激酶抑制剂,属于小分子药物,可在多处靶点上发挥作用,对血管内皮生长因子受体、成纤维细胞成长因子等靶点的干预作用更强,可阻断酪氨酸激酶通路,既可抑制肿瘤细胞生长,也可抗肿瘤血管生长[9-10]。本研究对照组患者仅在同步放化疗基础上定期复查,观察组患者联用安罗替尼,结果显示,观察组客观缓解率和疾病控制率高于对照组,表明安罗替尼可提高局部晚期NSCLC同步放化疗的效果,主要因血管新生可为肿瘤细胞生长提供氧气与营养物质,参与肿瘤细胞远处转移与侵袭,促进肿瘤生长,使得促血管生长因子大量释放,结合受体后激活发生级联反应,促使血管新生与细胞增殖,加快疾病进展[11]。安罗替尼是一种小分子靶向药物,可阻断肿瘤细胞上的多个靶点,从而抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成,减少肿瘤组织中的血管数量,从而缩小肿瘤组织间隙,使药物和免疫细胞更易到达肿瘤病灶,增强效果[12]。

肿瘤标志物既有助于判定疾病严重程度,也可评估治疗效果,预测预后及复发情况。癌胚抗原为酸性糖蛋白,分离自结肠腺癌和胚结肠黏膜组织,是鉴别诊断恶性肿瘤的重要指标。糖类抗原125中的糖基含量丰富,正常情况下其水平较低,在炎性刺激和组织病变时其水平上升,既可辅助诊断恶性肿瘤,也可用于判定治疗效果。肿瘤细胞溶解或破坏时,致使细胞角蛋白19片段抗原21-1被释放入血,导致其血清水平升高。肿瘤细胞膜破碎时,组织多肽抗原被大量释放,可反映肿瘤细胞增殖活跃状态。本研究结果显示,用药4个周期后观察组癌胚抗原、糖类抗原125、细胞角蛋白19片段抗原21-1和组织多肽抗原水平均低于对照组,表明安罗替尼可有效抑制局部晚期NSCLC同步放化疗后的病情进展,主要因安罗替尼对血管和肿瘤细胞生长均有抑制作用,进而可降低肿瘤标志物表达水平。

T淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分,其分化后具有细胞免疫和免疫调节作用。CD3+可转导T细胞抗原受体识别抗原活化信号;CD4+既是细胞因子,也参与体液免疫应答;CD8+可杀伤病毒和肿瘤细胞,为抗病毒与抗肿瘤关键因子。CD4+/CD8+是反映机体免疫状态的重要指标,<1.4或>2.0则提示细胞免疫功能紊乱。本研究结果显示,观察组用药4个周期后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较对照组高,CD8+较对照组低,可见局部晚期NSCLC患者在同步放化疗基础上联合安罗替尼单药维持方案,可激活T淋巴细胞和免疫功能,对肿瘤细胞免疫逃逸有抑制作用,进而改善患者的免疫状态。本研究患者不良反应以骨髓抑制(白细胞减少、血小板下降)、肝功能损伤、消化道反应、高血压、手足综合征、疲乏无力为主,且2组上述不良反应发生率比较无统计学差异,可见予以安罗替尼并不会明显增加药物不良反应,但应需关注上述不良反应,及时采取对症处理措施,以保障治疗效果。药物所致高血压的机制不明,可能与该药物对血管内皮生长因子具有抑制作用有关。本研究结果还显示,与对照组比较,患者中位生存期、无进展生存期和总生存期更长,提示安罗替尼单药维持可延长局部晚期NSCLC患者同步放化疗后的生存期。恶性肿瘤的发生发展和复发与c-Kit介导的信号通路密切相关,安罗替尼可抑制该路径,控制肿瘤细胞增殖;此外,安罗替尼可抑制并降低多个肿瘤生长和血管新生相关的激酶活性,抑制血管新生,进而延长患者生存期[13-14]。

综上所述,局部晚期NSCLC患者在同步放化疗基础上予安罗替尼可增强疗效,可有效调节机体免疫状态,延缓病情进展,延长患者生存期,且不增加不良反应。

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