临床药师参与帕博利珠单抗致免疫性肝损害1例治疗实践

范瑞,刘飞

作者单位: 834601 新疆维吾尔自治区塔城地区,新疆生产建设兵团第九师医院

食管癌是全球第八大常见癌症,在中国癌症死亡原因中排名第四。转移性食管癌病死率高达92%,中位总生存期为10～12个月[1]。临床主要通过化疗(如氟尿嘧啶、顺铂和紫杉类)治疗转移性食管癌,但总体疗效不佳[2]。帕博利珠单抗是一种高选择性、人源化的IgG4k单克隆抗体,可与程序性死亡抗体-1(PD-1)结合而阻断PD-1与细胞程序性死亡配体1(PD-L1)、细胞程序性死亡配体2的相互作用,解除T淋巴细胞的免疫应答抑制,从而抑制肿瘤细胞生长,在PD-L1阳性晚期和转移性食管癌患者治疗中取得了良好效果[3]。目前尽管对肝脏毒性的报道较少,但2021年日本已增加帕博利珠单抗肝毒性的黑框警告[4]。本文对1例食管癌患者使用帕博利珠单抗后出现肝损害病例及其药学监护展开分析,以期为疾病治疗和管理提供参考。

1 病例资料

患者,男,77岁,身高174 cm,体质量65 kg,因“进食哽噎伴嗳气,症状进行性加重”于2021-12-25就诊于新疆生产建设兵团第九师医院。患者ECOG体力状况评分1分;既往无肝脏、胆管疾病史,无肝炎、结核病及自身免疫性疾病史,无食物、药物过敏史,否认中草药摄入、输血、饮酒史。入院后,患者行胃镜检查示:食管距门齿28～33 cm见一近半周凸凹不平新生物,触之易出血,活检质脆,余黏膜光滑,齿状线清晰;上腹部CT平扫+增强示:食管中段管壁增厚,考虑食管癌;双肺多发结节,考虑转移灶。食管活检示:低分化癌,鳞状细胞癌。诊断为食管癌双肺多发转移。食管活检免疫组化:MLH1(+)、PMS2(+)、MSH2(+)和MSH6(+),Ki-67(90%)、HER-2(-)、PD-L1(20%)。因患者高龄,且伴多发转移,考虑暂无手术指征,给予多西他赛+顺铂方案化疗4个周期,影像学检查提示疾病进展。

2022-03-16,患者完善相关检查,血常规、肝肾功能指标均在参考范围内,予“帕博利珠单抗200 mg+白蛋白结合紫杉醇0.2 g+奈达铂100 mg”方案化疗。2022-04-04,查肝功能显示丙氨酸氨基转移酶(ALT)159 U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)132 U/L,甲肝抗体、戊肝抗体及自身免疫性肝病抗体均为阴性,考虑可能与使用帕博利珠单抗有关,给予醋酸泼尼松片20 mg口服,每天2次。2022-04-20,复查肝功能显示ALT 86 U/L、AST 58 U/L,将醋酸泼尼松片逐渐减量至每天10 mg,之后每周减量5 mg。2022-04-30,更改化疗方案为“白蛋白结合紫杉醇0.2 g+奈达铂100 mg”。2022-05-15,复查胸部CT提示双肺病灶较前明显缩小,视为疾病稳定。2022-05-20,患者血生化检查示ALT 43 U/L、AST 36 U/L,2022-05-21再次予“帕博利珠单抗200 mg+白蛋白结合紫杉醇0.2 g+奈达铂100 mg”。2022-05-27,患者感乏力、厌油,复查肝功能示ALT 359 U/L、AST 211 U/L。

鉴于患者入院时腹部增强CT未检测到脾大,也未观察到胆管扩张和胆囊壁增厚,肝脏未见转移病灶。查血生化胆红素、白蛋白和凝血功能均正常。临床药师协助医师对患者肝损伤与使用帕博利珠单抗进行关联性评价,考虑帕博利珠单抗致免疫相关性肝损伤的可能性大,建议永久停药,并于2022-05-28给予无须肝脏转化的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠50 mg静脉滴注,每天1次,治疗5 d后,患者ALT由359 U/L降低至253 U/L,AST由211 U/L降低至108 U/L,将注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调整为40 mg静脉滴注,每天1次;2022-06-07,患者血生化检查示ALT 98 U/L,AST 83 U/L,停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,改为甲泼尼龙片口服,剂量为20 mg,每天1次;2022-06-12,血生化检查结果示ALT升高至121 U/L,AST升高至91 U/L。临床药师结合患者既往病史、肝功能指标变化及注射用甲泼尼龙琥珀酸钠使用时间,建议联合使用甘草酸二胺胶囊150 mg,每天3次,进行保肝治疗,临床医师采纳。2022-06-20,患者ALT降低至42 U/L,AST下降至36 U/L。甲泼尼龙片每周减少4 mg,逐渐减量直至停药,甘草酸二胺胶囊在服用30 d后停药,患者肝功能未出现异常。

2 讨 论

2.1 帕博利珠单抗致免疫相关性肝损伤关联性评价 患者化疗前肝功能未见异常,既往无遗传病或代谢性肝病变、职业或环境毒物接触史,可排除其他疾病及职业或环境引起的肝损伤;腹部CT检查未见肝脏转移灶,可排除肝转移引起肝损伤;患者无肝脏或胆管疾病史及嗜酒史,可排除胆管病变、酒精性肝损伤;甲肝、戊肝及自身免疫性肝病抗体均为阴性,可排除病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。

本例患者使用“帕博利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂”化疗方案,用药19 d后出现肝功能异常,根据CTC(4.0)评价为肝损伤2级,给予醋酸泼尼松治疗后,明显缓解。虽然紫杉醇、奈达铂也可能引起肝损伤,但在换用“白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂”方案治疗后未出现肝损伤,再次使用“帕博利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂”方案化疗后第7天出现3级肝损伤,给予甲泼尼龙琥珀酸钠治疗后,肝功能恢复正常,未再次用药;肺部CT检查未见疾病进展,肝脏转移。由此表明患者使用帕博利珠单抗与其出现肝损伤的时间存在关联性。免疫相关性肝损伤在帕博利珠单抗注射液说明书及相关文献中有描述,属于已知的不良反应类型[5]。一项荟萃分析结果显示,与标准化疗相比,帕博利珠单抗单药治疗和联合化疗均显著增加了肝损伤和3级以上肝损伤发生风险[6]。KEYNOTE-100亚组分析中期结果显示:376例患者接受帕博利珠单药治疗后出现ALT升高率为9.5%[7]。Hsu等[8]对免疫点检查抑制性有效性和安全性进行回顾性研究,结果显示在50例使用免疫抑制患者中,帕博利珠单抗轻度肝损伤主要以ALT升高为主(3/7)。采用药物性肝损伤因果关系评估量表(RUCAM)[9]评估本例患者得分12分,提示患者出现肝损伤与帕博利珠单抗“很可能”有关,见表1。

表1 RUCAM因果关系评分量表评价结果

2.2 帕博利珠单抗致免疫相关性肝损伤的发病机制 帕博利珠单抗为PD-L1抑制剂,其引起的肝毒性为免疫介导,目前确切机制尚不明确。但据推测,在大多数情况下,免疫介导损伤的细胞靶点是肝细胞,小叶性肝炎是肝损伤的主要类型,可使ALT/AST水平显著升高。研究表明,在正常生理条件下,肝脏免疫状态仍处于耐受性,肝窦内皮细胞表达高水平的PD-L1,以防止过度免疫反应,并通过激活PD-1/PD-L1信号通路保护正常肝组织免受免疫损伤[10]。帕博利珠单抗可阻断PD-1/PD-L1信号通路并逆转T细胞功能的消耗。因此,其可通过降低自身免疫反应以抑制调节和增强免疫反应来破坏肝脏免疫系统,从而导致肝功能障碍。

Baldini等[11]结果显示,年龄>70岁患者2级或更高不良反应发生率增加。相关研究表明,联合用药可能会增加肝毒性,如细胞毒性化疗药物与PD-1联合使用可导致超过20%的患者出现3～4级肝损伤[12]。本例患者高龄,使用帕博利珠单抗联合治疗,给药剂量适宜,无饮酒及基础肝病史,故高龄、联合用药可能是患者出现免疫相关肝损伤的危险因素。

2.3 临床药师参与帕博利珠单抗相关肝损伤的治疗

2.3.1 初始治疗方案制定:该患者为老年男性,使用含帕博利珠单抗的联合化疗方案后出现3级肝损伤,评价为很可能。需根据毒性分级判断是否应使用糖皮质激素及使用剂量、剂型。对于较为严重的肝损伤,应首选静脉滴注高剂量糖皮质激素。《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2022.1版》《免疫检查点抑制剂相关消化系统不良反应的临床诊治建议》推荐,3级肝损伤患者可静脉使用泼尼松1～2 mg·kg-1·d-1。有研究在免疫点检查抑制剂消化不良反应管理中推荐ALT/AST<400 U/L且总胆红素(TBil)/国际标准化比值(INR)/白蛋白正常,应考虑泼尼松1 mg·kg-1·d-1[12]。Imoto等[13]研究发现,在免疫检查点抑制剂引起的3级或4级肝损伤患者中,有3例患者未接受泼尼松龙治疗,2例患者接受泼尼松龙<1.0 mg/kg治疗后肝功能得到改善[14]。上述研究表明,免疫检查点抑制剂致肝损伤患者使用类固醇的剂量小于CTCAE系统中的推荐剂量。类固醇会增加接受免疫检查点抑制剂治疗的患者发生严重感染的风险,且皮质类固醇对抗肿瘤作用的影响仍存在争议,因此考虑使用推荐肝损伤治疗低线的类固醇剂量。

基于以上指南及研究结果,结合本例患者肝损伤分级为3级、腹部彩色超声等情况,建议静脉滴注泼尼松1 mg·kg-1·d-1。泼尼松是一种前体药物,只有在肝脏内转化为泼尼松龙后才具有生物活性,因此临床医师和临床药师共同制定初始治疗方案,给予该患者无须肝脏转化的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠等效剂量每天50 mg治疗,并告知患者在使用激素期间,注意监测血糖及血压,同时嘱患者可联合加用钙剂和维生素D以促进钙质吸收,维持血钙水平。

2.3.2 治疗方案调整:根据《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2022.1版》,对于免疫检查点抑制药物引起的3级肝损伤患者,可静脉使用泼尼松1～2 mg·kg-1·d-1,当肝酶水平持续改善或肝毒性恢复至≤1级时,开始递减类固醇剂量,继续递减的时间应至少间隔1个月。本例患者在采用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠5 d治疗后,肝功能指标明显降低,肝毒性不良反应分级降为2级,故调整剂量为每天40 mg,6 d后肝功能指标降低,随后停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,改为甲泼尼龙片口服,持续用药4 d后,ALT升高至121 U /L,AST升高至91 U/L,考虑长期采用糖皮质类固醇治疗会降低免疫治疗疗效。Liu等[15]报道了1例非小细胞肺癌患者使用帕博利珠单抗致3级肝损伤,采用甲泼尼龙减量至8 mg时ALT升高,予以双环醇口服50 mg,每天3次,不调整甲泼尼龙剂量,ALT水平恢复至正常范围。根据《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识(2014版)》,临床药师建议临床医师考虑联合使用甘草酸二胺进行保肝治疗,临床医师予以采纳,用药第8天,患者ALT、AST水平下降,甲泼尼龙片逐渐减量直至停药,甘草酸二胺在用药第30天停药,患者肝功能未出现异常。在此期间,临床药师告知患者需注意糖皮质激素停药反应,剂量应遵医嘱逐渐减量至停药,不得自行随意更改用药物剂量。与此同时,警惕保肝药物引起的低钾血症,定期监测血钾水平。

《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2022.1版》及帕博利珠单抗药品说明书中记载,对于3～4级免疫相关性肝损伤,需永久停用免疫治疗。该患者应用帕博利珠单抗期间发生3级肝损伤,再次应用该药物发生肝损伤的概率增加,根据相关指南及药品说明书规定后续治疗不再使用帕博利珠单抗,同家属商议后患者表示拒绝继续应用,调整治疗方案。

3 小 结

近年来,PD-1/PD-L1抑制剂的出现将食管癌的治疗推向新的时代,帕博利珠单抗已显示出显著疗效,随着该药物的广泛应用,其不良反应的报道也日见增多。虽然帕博利珠单抗治疗期间引起肝损伤的发生率低于胃肠道或皮肤不良反应,但若缺乏对这种毒性作用的了解或未及早发现、治疗,可能会导致暴发性肝炎。本例患者在使用免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合治疗后出现3级肝损伤,临床药师利用RUCAM排查肝损害的诱发因素,并停用可疑药物,同时开展全程化药学监护并提供了及时有效的个体化用药指导建议,取得了良好的治疗效果。因此,在临床治疗过程中应警惕使用帕博利珠单抗治疗患者肝功能,及时进行鉴别诊断,排除其他炎症后,及时选择恰当的糖皮质激素治疗。

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