药物相关性颌骨坏死病例分析及风险防控

贾佩佩,曹晓禄,韩瑜,李志金,李朝霞,李桃,高飞萌,刘佳佳

双膦酸盐主要用于治疗骨质疏松和恶性肿瘤骨损伤[1]。颌骨坏死是唑来膦酸较罕见的不良反应之一,发病早期主要表现为感觉异常、疼痛及麻木等,随之出现骨暴露或骨坏死症状,病情晚期可能出现病理性骨折或口外瘘道等症状[2]。唑来膦酸导致颌骨坏死最早于2003年由Marx报道,并将该疾病命名为双膦酸盐相关性颌骨坏死[3]。2004年美国食品药品监督管理局(FDA)更新了唑来膦酸说明书,加入了可能引发颌骨坏死的相关内容。2014年,美国颌面外科医师协会发现,除双膦酸盐类药物外,其他种类药物也能导致颌骨坏死,故将此类疾病正式命名为药物相关性颌骨坏死(MRONJ),并沿用至今[4]。本文通过对2例MRONJ病例进行分析,探讨影响因素及发病机制,并为多方面、多角度风险防控提供有效建议,报道如下。

1 病例简介

案例1:患者,男,84岁,因“上前牙牙龈肿胀加重1周,并出现瘘口,有白色脓性分泌物渗出”就诊于河北省眼科医院,行脓肿切开引流术,肿胀减轻,为求彻底治疗,患者于医院口腔颌面外科就诊,以“右侧上颌骨骨髓炎”收治入院。3个月前因“上前牙牙龈肿胀,上前牙疼痛”至当地社区医院行牙龈冲洗治疗,无明显效果。既往史:5年前在当地县医院行前列腺造瘘手术;3年前在邢台市人民医院诊断为前列腺癌伴多发骨转移瘤,予唑来膦酸注射液静脉滴注(单次剂量为4 mg,每月1次)+比卡鲁胺片(单次剂量为50 mg,每天1次)口服,共用药3年9个月。入院后,患者行专科检查,显示11牙根对应唇侧黏膜见一约0.3 cm×0.3 cm瘘口,有少量白色脓性分泌物渗出,可探及粗糙骨面,11、21牙Ⅱ度松动,叩诊不适;X线检查显示:11、21牙根周见低密度阴影,11牙根周围牙槽骨密度降低。行上颌骨骨髓炎刮治术,用拔牙钳拔除11、21牙,完整刮除死骨及炎症组织。术后,患者自诉疼痛好转。

案例2:患者,男,76岁,2年前患者拔牙后右侧上颌骨反复不愈合,后反复感染溢脓,门诊以“右侧上颌骨骨髓炎”收治入院。既往有前列腺癌10年,2017年起使用唑来膦酸注射液(单次剂量为4 mg,每月1次)静脉滴注+比卡鲁胺片(单次剂量为50 mg,每天1次)口服,共用药4年余。专科检查:14～17牙缺失,相当于16牙颊侧黏膜可见一瘘口,挤压有脓性分泌物渗出,弥漫性骨质破坏,有坏死骨暴露。X线检查示:右侧上颌区可见牙槽骨密度改变。入院后,给予患者抗感染治疗,局部疼痛改善好转,患者出院。

2 药品不良反应相关性分析

案例1患者因前列腺癌伴多发骨转移瘤应用唑来膦酸注射液3年9个月,案例2患者因前列腺癌应用唑来膦酸注射液4年余,2例患者均以“右侧上颌骨骨髓炎”收治入院,均有颌骨骨质破坏、颌骨坏死症状。查阅文献,并用药品无颌骨坏死及颌骨骨髓炎的相关报道,但近年关于MRONJ的报道逐渐增多。采用诺氏评估量表[5]评价2例患者不良反应相关性,得分为6分,推测案例1与案例2中MRONJ与唑来膦酸注射液的因果关系为“很可能相关”,并应用国家药品不良反应监测中心关联性评价方法[6]对不良反应相关性进行评价,案例1与案例2中唑来膦酸注射液与MRONJ的因果关系为“很可能”。

3 讨 论

3.1 MRONJ的影响因素 (1)药物种类。双膦酸盐与MRONJ的发生具有一定关系,其中唑来膦酸致病风险较高,其次为帕米膦酸钠[7]。与非含氮双膦酸盐相比,应用含氮双膦酸盐的患者更易出现颌骨坏死[8]。(2)用药时间。双膦酸盐治疗时间与MRONJ的发生风险呈正相关,随着治疗时间的延长,疾病发生率随之升高。研究表明,在注射唑来膦酸1年后,MRONJ发病率为1%,用药3年后发病率增高至21%[9]。另有研究表明,3 491例骨转移患者接受唑来膦酸治疗,MRONJ累积发病率在第1年为0.8%,第2年为1.2%,第3年为2.8%[10]。(3)给药方式。双膦酸盐静脉给药的MRONJ发生风险高于口服给药[11]。有研究表明,静脉注射双膦酸盐治疗癌症者出现颌骨坏死的风险高于口服双膦酸盐治疗患者[12]。(4)侵入性牙科操作。侵入性牙科操作是颌骨坏死的危险因素之一。据调查显示,43.84%在发生颌骨坏死症状(颌部不适、牙痛等)前具有牙科手术史,多数为拔牙,也有种植或修复的病例[1]。《骨改良药物安全性管理专家共识》提出,牙科手术史是导致MRONJ的高危因素[2]。(5)口腔卫生情况。临床医师应向所有接受双膦酸盐治疗的患者强调保持口腔卫生的重要性,需每天刷牙、使用牙线和使用抗菌漱口水,并参加推荐的牙科检查、假牙配件和常规清洁,以降低牙周病和口腔感染发生率[13]。(6)合并使用抗血管生成药。抗血管生成药物+破骨细胞抑制剂预防骨骼相关事件的骨转移患者的MRONJ发病率较高:1项对90例同时口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和破骨细胞抑制剂的患者进行回顾性分析,其MRONJ发病率为11%,在暴露的第1年,发病率为6.7%,而单独接受破骨细胞抑制剂患者发病率仅为1.1%[14]。(7)原发疾病。颌骨坏死多见于肿瘤患者,部分瘤种报告较多。研究表明,71份MRONJ报告,唑来膦酸治疗肿瘤的患者占94.37%(67/71)[1]。报告较多的原发肿瘤包括乳腺癌、骨髓瘤、肺癌、前列腺癌等[15]。

3.2 MRONJ的发病机制 目前有关MRONJ的确切发病机制尚不明确,较为公认的假说有[14]:(1)骨重建抑制学说:颌骨新陈代谢非常活跃,不断进行吸收与重建。双膦酸盐具有较强的骨亲和性,能直接侵入破骨细胞,不仅能阻止破骨细胞的骨吸收,还能抑制骨新陈代谢,导致颌骨在术后不能完全恢复,即使机械咬合力或咬合创伤所致的颌骨损伤,也无法进行骨修复,最终发生颌骨坏死。(2)血管生成抑制学说:已有研究表明,双膦酸盐能对血管内皮生长因子的表达产生抑制作用,进而抑制血管内皮细胞的增殖及迁徙。因此,双膦酸盐可能通过抑制颌骨血管形成而使颌骨局部缺血,进而发展为颌骨坏死。拔牙等有创操作常为MRONJ的主要诱因,主要因拔牙窝软组织延迟愈合,而新生血管是损伤后软硬性组织再生的关键因素。双膦酸盐会在拔牙创面附近的软硬组织中沉积,影响新生血管形成和生长。(3)口腔微生物感染学说:MRONJ患者常会出现溢脓等感染症状,因此微生物感染被视为致病因素。颌骨坏死患者标本微生物检测以放线菌最多,检出率为39%～100%,主要存在于黏膜下及坏死骨中。部分文献报道指出,厚壁菌、链球菌等占据主要地位。(4)免疫抑制学说:免疫抑制学说为MRONJ新的可能发生机制。唑来膦酸能通过直接调节免疫细胞,而导致颌骨坏死。另外,唑来膦酸及其他抗骨骼吸收药物能够通过利用破骨细胞,来调控T细胞和自然杀伤细胞,间接抑制机体免疫力。

3.3 MRONJ的风险防控 MRONJ较严重,临床可尝试从以下3个角度来进行风险防控:(1)医师角度。作为医师,在使用唑来膦酸前应建议患者进行口腔检查与牙齿护理,若必须进行拔牙和牙槽手术应尽量选在用药前完成。若需行急诊口腔手术,应及时实施,在病情允许情况下可停用双膦酸盐,直至口腔疾病康复。如为非急性口腔病变,一般建议停用双膦酸盐3～6个月后再考虑手术治疗。口腔科医师需特别注意询问高危人群的既往病史、用药史、口腔专科诊疗史,以便能及时、全面地对患者发生MRONJ的风险进行评估。(2)药师角度。临床药师应对患者及时展开药学问诊,评估患者是否有可能出现MRONJ,并给予临床医师建议,临床药师应向患者宣教这一不良反应;告诉患者遵医嘱用药,不可自行增减药量,提高患者用药依从性;患者建立良好的口腔习惯,强调保持口腔卫生的重要性;患者在用药期间如出现牙齿异常,应立即告知医师。由于目前对MRONJ的研究并不充分,双膦酸盐类药物的用量与颌骨坏死间的关系并不明确,需进一步展开深入探究。有研究表明,高度恶性骨转移患者不应停药,预防性用药者可考虑停药[16]。MRONJ常合并感染,临床药师应实时评估抗感染药物方案,并给出合理建议。有研究表明,MRONJ的可能致病菌有放线菌、链球菌、普氏菌、金黄色葡萄球菌等,初始抗感染方案可选择广谱β-内酰胺类酶抑制剂复合合剂,如阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦,共存病原菌可能会产生β-内酰胺酶,该酶能“屏蔽”青霉素对放线菌的作用,联合β-内酰胺酶抑制剂也可克服这一问题。在治疗过程中,临床药师应实时根据临床效果与药敏试验结果进一步评估,并密切关注最新科研动态,及时的向临床推荐既有效又安全的治疗药物。(3)患者角度。患者在使用双膦酸盐类药物时,要严格遵医嘱用药,认真阅读药品说明书,知晓注意事项及可能发生的不良反应;在使用药物时,要注意口腔清洁,尽可能避免有创伤性的口腔治疗,如确实需要,请主动告知医师使用唑来膦酸的具体情况;若在服药过程中出现牙齿松动、疼痛、口腔溃疡等症状,要及时就诊。

4 小 结

MRONJ虽不属于双膦酸盐类药物常见不良反应,但一旦发生,为严重不良反应,会对患者的身体健康与生活质量产生不良影响,应引起充分重视。临床医师在收治病例时应重视询问病史,对于未发生MRONJ的患者,做到预防指导;对于已发生MRONJ的患者,做到早发现,早诊断,早治疗。临床药师要与临床医师及时沟通,对患者进行用药指导,以达到安全、合理、有效的用药目的。

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