安罗替尼联合帕博利珠单抗治疗广泛期小细胞肺癌的临床分析

[摘 " 要] " 目的：研究安罗替尼联合帕博利珠单抗治疗广泛期小细胞肺癌（extensive disease of small cell lung cancer，ED-SCLC）的临床效果。方法：ED-SCLC患者112例，随机分为对照组和观察组各56例，对照组给予安罗替尼胶囊治疗，观察组给予安罗替尼胶囊+帕博利珠单抗注射液治疗，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性，随访1年。比较两组临床疗效，治疗前后血清肿瘤标志物［神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）］水平，细胞免疫功能（CD4+细胞、CD8+细胞水平及CD4+/CD8+比值），不良反应发生率以及生存时间。结果：治疗2个周期后，观察组临床缓解率为41.07%，高于对照组的21.43%（P＜0.05）。治疗2个周期后，观察组血清NSE、CEA、CYFRA21-1水平分别为（30.54±5.33）ng/mL、（10.26±2.28）ng/mL和（7.46±1.68）ng/mL，低于对照组的（37.60±5.25）ng/mL、（13.46±2.72）ng/mL和（9.27±2.74）ng/mL（均P＜0.05）。治疗2个周期后，观察组CD4+细胞水平及CD4+/CD8+比值分别为（33.16±3.35）%和1.26±0.24，高于对照组的（30.15±4.27）%和1.03±0.21，CD8+细胞水平为（26.27±3.23）%，低于对照组的（29.16±3.54）%（均P＜0.05）。观察组1级疲劳发生率53.57%，2级疲劳发生率12.50%，分别高于对照组的35.71%和8.93%（P＜0.05）。随访1年，观察组中位生存时间9个月，对照组中位生存时间7个月，观察组生存率高于对照组（P＜0.05）。结论：安罗替尼联合帕博利珠单抗可提高广泛期小细胞肺癌的治疗效果，降低肿瘤标志物水平，改善免疫功能，延长患者生存时间。

[关键词] " 广泛期小细胞肺癌；帕博利珠单抗；安罗替尼；临床缓解率；中位生存时间

[中图分类号] " R734.2 [文献标志码] " B [DOI] " 10.19767/j.cnki.32-1412.2024.06.007

小细胞肺癌占肺癌的15%～20%，恶性程度高、生长速度快，约80%患者在就诊时已广泛转移，处于广泛期[1]。目前，临床治疗广泛期小细胞肺癌（extensive disease of small cell lung cancer，ED-SCLC）以化疗为主，可缓解患者临床症状，延长生存期。一线化疗方案虽初始效果较好，但易复发，而二线方案疗效欠佳，多数患者较难获益[2-3]，因此需要寻求有效的治疗方案。安罗替尼是治疗ED-SCLC的三线药物，可有效抑制肿瘤新生血管生成和肿瘤细胞增殖[4]，但单独应用时抗肿瘤作用有限。帕博利珠单抗为一种程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂，通过解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制作用，重新激活T细胞，增强T细胞对癌细胞的识别及杀伤能力，已被美国食品药品监督管理局批准用于转移性小细胞肺癌的三线治疗[5-6]。国内关于帕博利珠单抗治疗ED-SCLC鲜有报道，本研究选择我院2021年1月—2023年1月收治的ED-SCLC患者112例为研究对象，旨在探讨安罗替尼联合帕博利珠单抗治疗ED-SCLC的临床效果。

1 " 资料与方法

1.1 " 一般资料 " 广泛期小细胞肺癌患者112例，依据随机数字表法分为对照组和观察组各56例。对照组男性46例，女性10例；年龄52～71岁，平均（60.41±4.21）岁；体质量指数（body mass index，BMI）21.2～26.9 kg/m2，平均（23.84±1.50）kg/m2；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分[7]：0分12例，1分19例，2分25例；吸烟史47例，饮酒史38例；转移部位：骨转移20例，脑转移18例，肝转移18例。观察组男性49例，女性7例；年龄55～70岁，平均（60.94±4.05）岁；BMI 20.7～27.5 kg/m2，平均（24.02±1.47）kg/m2；ECOG体能状态评分：0分10例，1分20例，2分26例；吸烟史50例，饮酒史35例；转移部位：骨转移22例，脑转移16例，肝转移18例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：（1）符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2019版）》关于ED-SCLC诊断标准[8]；（2）ECOG体能状态评分≤2分；（3）预计生存期≥6个月；（4）至少有1个可测量病灶；（5）经一线治疗（依托泊苷+卡铂）、二线治疗（拓扑替康）6个月内出现复发或进展；（6）距离上次化疗间隔＞2个月；（7）签署知情同意书。排除标准：（1）合并其他原发性恶性肿瘤；（2）合并心肝肾等器官功能不全、急性心脑血管疾病、凝血功能异常、急性感染、癫痫、免疫系统缺陷或自身免疫性疾病；（3）合并间质性肺病或需要全身皮质类固醇治疗的肺炎；（4）近2个月内有活动性出血或出血倾向；（5）患有精神疾病、视听功能障碍或认知功能障碍；（6）既往已接受过免疫抑制治疗；（7）对本研究药物过敏。剔除标准：（1）治疗期间出现严重毒副反应需中断治疗；（2）使用本研究外其他药物治疗；（3）中途退出研究。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（批号：KY2021-0023）。

1.2 " 治疗方法 " （1）对照组：口服盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004），12 mg/次，1次/d，连续用药2周，停药1周，3周为1个疗程。（2）观察组：在对照组基础上使用帕博利珠单抗注射液（Merck Sharp amp; Dohme LLC，国药准字SJ20180019）静脉滴注，200 mg，每3周1次。两组均持续用药至疾病进展或出现不可耐受毒性。

1.3 " 观察指标 " （1）临床疗效：根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[9]，进展：目标病灶直径总和增加≥20%，或出现新病灶；稳定：目标病灶直径总和缩小＜30%或增加＜20%；部分缓解：目标病灶直径总和缩小≥30%；完全缓解：所有目标病灶消失。临床缓解率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数。（2）血清肿瘤标志物：抽取患者治疗前、治疗2个周期时空腹静脉血5 mL，离心取血清。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA 21-1）水平。（3）细胞免疫功能：采集患者治疗前、治疗2个周期后血液样本，采用EasyCell 204M1型流式细胞仪（湖南唯公生物科技有限公司）检测CD4+细胞、CD8+细胞水平及CD4+/CD8+比值。（4）不良反应：统计两组疲劳、胃肠道反应、高血压、高甘油三酯血症、蛋白尿、甲状腺功能减退等毒副反应发生情况，并根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准4.0版[10]进行等级评估。（5）生存时间：患者出院后采取电话、门诊方式随访，每3个月随访1次，随访1年，记录患者生存情况。

1.4 " 统计学处理 " 应用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析处理。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用Log Rank检验比较两组患者生存时间。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 " 结 " " "果

2.1 " 两组临床疗效比较 " 治疗2个周期后，观察组临床缓解率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.029，P=0.025）。见表1。

2.2 " 两组血清肿瘤标志物水平比较 " 治疗2个周期后，两组NSE、CEA、CYFRA21-1水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 " 两组细胞免疫功能比较 " 治疗2个周期后，观察组CD4+细胞水平及CD4+/CD8+比值高于对照组，CD8+细胞水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 " 两组不良反应发生率比较 " 观察组疲劳发生率高于对照组（P＜0.05）；两组胃肠道反应、高血压、高甘油三酯血症、蛋白尿、甲状腺功能减退等其他不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.5 " 两组生存情况比较 " 两组患者均完成1年随访，对照组病死40例，中位生存时间7个月，观察组病死32例，中位生存时间9个月，经Log Rank检验，两组患者生存率比较，差异有统计学意义（χ2=4.022，P=0.045）。见图1。

3 " 讨 " " "论

本研究结果显示，观察组治疗后临床缓解率高于对照组，血清各肿瘤标志物水平低于对照组，细胞免疫功能指标改善优于对照组，生存率高于对照组。安罗替尼对血管内皮生长因子受体具有较高的选择性，抑制干细胞因子受体，阻断肿瘤血管生成的信号通路，从而抑制肿瘤生长和扩散[11-13]。安罗替尼还能调控肿瘤免疫微环境，增强免疫细胞浸润，强化抗肿瘤免疫细胞的作用，进而提高机体免疫功能[14-15]。帕博利珠单抗通过阻断PD-1与其配体的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力，增加细胞毒性T细胞效应，增强机体免疫功能，发挥抑制肿瘤生长的作用[16-18]。有研究指出，安罗替尼在发挥抗肿瘤血管生成作用的同时，可加强T细胞攻击肿瘤细胞的作用，使PD-1抑制剂发挥最大抗肿瘤作用[19]。因此，在安罗替尼基础上联合帕博利珠单抗可发挥协同作用，增强抗肿瘤效果，延长患者生存时间。此外，本研究观察组疲劳发生率高于对照组，但两组其他毒副反应发生率比较无明显差异。本研究存在一定局限性，样本量较小，随访时间较短，未来研究需增加样本量、延长随访时间，进一步验证联合方案治疗ED-SCLC患者的临床效果。

综上所述，安罗替尼联合帕博利珠单抗可提高广泛期小细胞肺癌的治疗效果，降低肿瘤标志物水平，改善免疫功能，延长患者生存时间。

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[收稿日期] 2024-07-03

（本文编辑 " 赵喜）