安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌的效果

舒桂君 朱永东 解华

[摘要] 目的 探討安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌的临床效果。 方法 选择安徽省宣城市人民医院于2018年5月～2019年9月收治的驱动基因阴性的晚期肺腺癌患者80例，按照随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各40例。对照组给予紫杉醇+卡铂治疗，治疗组给予安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗，21 d为1个疗程，两组患者均连续治疗3个疗程。比较两组患者治疗后临床疗效，治疗前后KPS评分、血清癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、血管内皮生长因子（VEGF）水平以及治疗期间毒副反应发生情况。 结果 治疗组总缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后KPS评分均高于治疗前，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗后血清CEA、NSE及VEGF水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者治疗期间毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论 安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌的临床疗效显著，能够明显提高患者生活质量，降低血清CEA、NSE、VEGF水平，且安全性较好。

[关键词] 晚期肺腺癌;安罗替尼;紫杉醇;卡铂

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）04（c）-0137-04

Effect of Anrotinib combined with paclitaxel and Carboplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma

SHU Guijun   ZHU Yongdong   XIE Hua

Department of Oncology， the People′s Hospital of Xuancheng City， Anhui Province， Xuancheng   242000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Anlotinib combined with paclitaxel and Carboplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma. Methods A total of 80 patients with negative driving gene of advanced lung adenocarcinoma who were admitted to the People′s Hospital of Xuancheng City of Anhui Province from May 2018 to September 2019 were selected and divided into control group and treatment group according to the random number table method， with 40 cases in each group. The control group was given paclitaxel + carboplatin treatment， while the treatment group was given Anrotinib combined with paclitaxel + Carboplatin treatment， 21 d was a course of treatment， while both groups were given 3 courses of treatment continuously. The clinical efficacy of the two groups after treatment， KPS scores， serum carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， vascular endothelial growth factor （VEGF） levels and the incidence of toxic and side effects during treatment were compared before and after treatment. Results The total remission rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The KPS scores of the two groups after treatment were higher than that before treatment， while the treatment group was higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum CEA， NSE and VEGF after treatment in the two groups were lower than those before treatment， while the treatment group was lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of side effects during treatment between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Anlotinib combined with paclitaxel and Carboplatin has a significant clinical effect in the treatment of advanced lung adenocarcinoma， which can significantly improve the patient′s quality of life， reduce serum CEA， NSE， VEGF levels， and has good safety.

[Key words] Advanced lung adenocarcinoma; Anlotinib; Paclitaxel; Carboplatin

肺癌是一种全球范围内发病率最高的恶性肿瘤。有数据显示，2018年全球范围内新发病肺癌210万，其中死亡人数168万。我国肺癌的发病率为18.74%，死亡率高达25.24%，位居恶性肿瘤之首[1]。肺癌中最常见的类型为非小细胞肺癌，占80%以上，而非小细胞肺癌中50%以上为腺癌。腺癌不同于鳞状细胞肺癌，好发于女性群体及不吸烟群体[2]。肺腺癌在早期并无明显临床特征，胸部X线下检查时，可见圆形或椭圆形肿块。临床确诊时，已处于病理学Ⅲ期或Ⅳ期。错过手术治疗的最佳时期，只能选择化疗治疗[3-4]。目前，以铂类为基础联合其他化疗药物是治疗驱动基因阴性的晚期肺腺癌的标准治疗方案，然而临床有效率较低，还易复发和转移[5-6]。近年来，随着技术的发展，靶向药物在治疗癌症方面的作用受到广泛关注。安罗替尼是一种新型的抗肿瘤血管生成药，通过结合血管内皮生长因子受体（VEGFR）来竞争性抑制血管内皮生长因子（VEGF）的作用，从而抑制异常肿瘤血管的生长。此外，还能够减轻组织间隙的压力，促使化疗药物充分到达肿瘤部位，抑制肿瘤的生长、浸润[7-8]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择安徽省宣城市人民医院于2018年5月～2019年9月收治的驱动基因阴性晚期肺腺癌80例患者。纳入标准：①病理学检测确诊为晚期肺腺癌;②病理分期为ⅢB期和Ⅳ期;③预计生存时间>3个月;④卡氏功能状态评分（KPS）>60分。排除标准：①脊髓压迫或脑转移;②伴有其他恶性肿瘤;③肝、肾功能障碍;④有药物滥用、心理疾病等;⑤化疗禁忌证。按照随机数字表法将80例患者分为对照组（40例）和治疗组（40例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。所有患者对本研究知情同意，经安徽省宣城市人民医院医学伦理委员会批准。

表1   一般临床资料（例）

1.2 方法

对照组给予常规化疗：紫杉醇注射液（上海新亚药业有限公司，生产批號：20171102），静脉滴注，第1天，剂量为175 mg/m2;卡铂注射液（齐鲁制药有限公司，生产批号：20180319），静脉滴注，第1天，剂量为（AVC=6）+5%的葡萄糖溶液500 mL;21 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。治疗组在对照组基础上联合给予盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，生产批号：20170925）治疗，早餐前口服，12 mg/次，1次/d，连续服用2周，后停药1周。21 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.3 临床疗效

临床疗效主要分为4个等级：①完全缓解（CR）：临床症状完全缓解，病灶完全消失，且持续时间≥1个月;②部分缓解（PR）：临床症状有所缓解，病灶最大直径及其最大垂直径和乘积减少≥50%，且持续时间≥1个月;③疾病稳定（SD）：临床症状改善不明显，25%≤病灶最大直径及其最大垂直径和乘积减少<50%;④疾病进展（PD）：临床症状加重，病灶最大直径及其最大垂直径和乘积增大≥25%[9]。总缓解率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.4 观察指标及判定标准

1.4.1 KPS评分  两组患者治疗前后生活质量[10]。KPS评分标准：死亡，评为0分;病危，评为10分;病重，需住院治疗，评为20分;生活完全无法自理，评为30分;生活不能自理，需要特殊照顾，评为40分;经常性需要人照顾，评为50分;有时候需要人照顾，评为60分;生活能够自理，但无法正常生活，评为70分;勉强能正常生活，评为80分;能够进行正常生活，但有轻微的症状，评为90分;能够进行正常生活，无症状，评为100分。评分越高，提示生活质量越好。

1.4.2 检测指标  采集两组患者治疗前后清晨空腹状态下的静脉血5 mL，用离心机以3000 r/min离心10 min，离心半径为15 cm。检测并比较两组患者治疗前后血清癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及血管内皮生长因子（VEGF）水平。检测采用双抗夹心酶联免疫（ELISA）检测试剂盒，试剂盒购自上海透景生命科技股份有限公司（生产批号：20180116、20180217）。

1.4.3 毒副作用  观察并记录两组患者治疗期间毒副作用发生情况，包括皮疹、腹泻、恶心呕吐、肝功能损伤、重度白细胞计数减少、重度血小板计数减少等。

1.5 统计学方法

使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组总缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后KPS评分比较

两组患者治疗前KPS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组患者KPS评分显著高于治疗前，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

表3   两组患者治疗前后KPS评分比较（分，x±s）

注：KPS：卡氏功能状态评分

2.3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

两组患者治疗前血清CEA、NSE及VEGF比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组患者血清CEA、NSE及VEGF显著低于治疗前，且治疗组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患者毒副作用比较

两组患者毒副作用发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

肺腺癌被称之为周围性肺癌，发病有一定程度的隐袭性。在发病早期已经有明显的远处转移，尤其到晚期，已经完全丧失手术治疗机会，只能进行化疗治疗[11]。以铂类为基础的两种药物联合化疗是治疗晚期肺腺癌的标准治疗方案，如紫杉醇联合卡铂化疗、吉西他滨联合顺铂化疗等[12-15]。卡铂属于细胞周期非特异性抗癌药物，能够破坏肿瘤细胞的DNA来阻碍肿瘤细胞的增殖;紫杉醇提取自红豆杉，能够抑制已经聚合的微管的解离和促进微管的聚合来抑制肿瘤细胞的增殖，从而发挥抗癌作用[16]。然而，紫杉醇联合卡铂的化疗方案在杀灭肿瘤细胞的同时，对机体其他正常细胞和组织也有一定的毒副作用。有些患者出现的毒副作用可能会更严重，影响进一步的治疗[17-18]。分子靶向药物近年来受到关注，有高效低毒、延长患者生存期等优点。安罗替尼是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够强烈抑制VEGFR、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、c-Kit等多个作用靶点，发挥抑制肿瘤生长和抗肿瘤血管生成的作用[19-20]。

本研究结果显示，治疗组总缓解率明显高于对照组（P < 0.05）。治疗组治疗后KPS评分明显高于对照组（P < 0.05）。提示安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌的临床效果显著，能够明显提高患者生活质量。研究显示[21]，肺腺癌的发生发展与蛋白酪氨酸激酶信号通路有密切联系，阻断这一通路能够直接抑制肿瘤的增殖。而安罗替尼直接抑制酪氨酸激酶的活性，包括VEGFR 1、2、3、成纤维细胞生长因子受体1、2、3、血小板衍生生长因子受体a/β、Ret、c-Kit等多种与肿瘤增殖有关的激酶，从而抑制肿瘤血管的生成，诱导肿瘤细胞凋亡[22]。因此，治疗组在紫杉醇+卡铂治疗的基础上联用安罗替尼的临床疗效优于单纯给予紫杉醇+卡铂治疗。本研究结果显示，治疗组治疗后血清CEA、NSE及VEGF水平均明显低于对照组（P < 0.05）。提示安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌，能够明显降低血清CEA、NSE、VEGF水平。CEA是存在于肺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤等多种恶性肿瘤中的重要肿瘤标志物，属于单体糖蛋白，在肺癌患者血液中的水平明显高于健康人群[23-25]。NSE作为神经内分泌肿瘤的特异性肿瘤标志物，在血清中的水平随肺腺癌病情程度的加重而升高，能够用于肺腺癌病情的诊断及预后的评估[26]。VEGF是诱导肿瘤血管生长的重要因子，能够与VEGFR相结合来诱导下游信号通路的转导，促进血管内皮细胞的增殖和新生血管的形成[27]。安罗替尼能够直接抑制VEGF蛋白，从而发挥抑制肿瘤血管增生和肿瘤细胞增殖的作用，疗效明确。此外，随着患者病情的好转，CEA、NSE等肿瘤标志物的水平也随着降低。另外，本研究结果显示，两组患者治疗期间毒副作用发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。提示安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌，并不会增加毒副作用，安全性较好。安罗替尼为口服制剂，服用方式简单，容易被患者接收，从而有利于患者生活质量的提高，也不会增加其他藥物的毒副作用[28]。

综上所述，安罗替尼联合紫杉醇+卡铂治疗晚期肺腺癌的临床疗效显著，能够明显提高患者生活质量，降低血清CEA、NSE、VEGF水平，且安全性较好。

[参考文献]

[1]  耿明菲，李安琪，卫荣.利用信息平台对肺癌患者诊治状况以及生存的流行特征研究[J].临床肺科杂志，2019，24（7）：1233-1237.

[2]  孔德琦，刘苓霜，姜怡，等.中医药干预Ⅲa期非小细胞肺癌根治术后无病生存期及预后相关因素分析[J].国际中医中药杂志，2019，41（1）：8-13.

[3]  杨俊红，王洪海，李志英，等.贝伐单抗联合培美曲塞和顺铂化疗方案治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性[J].中国医院用药评价与分析，2018，18（9）：1220-1222.

[4]  于正伦，张曙光，许顺.148例肺腺癌患者的预后影响因素分析[J].中国医科大学学报，2019，48（11）：1045-1048.

[5]  朱斌，朱越.化疗后序贯使用培美曲塞维持治疗老年晚期肺腺癌的效果与安全性[J].中国处方药，2019，17（9）：81-82.

[6]  邓小莹，王燕，杨莹，等.临床药师对肺腺癌并发肾功能不全患者培美曲塞个体化用药的监护[J].中国医院用药评价与分析，2018，18（7）：994-996，999.

[7]  罗详冲，李高峰.安罗替尼治疗肺癌的临床研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2019，26（6）：710-714.

[8]  余双，杨树仁，王海兰，等.安罗替尼联合多西他赛二线治疗晚期肺腺癌的有效性及安全性分析[J].当代医学，2019，25（25）：131-132.

[9]  陆舜.非小细胞肺癌[M].北京：人民卫生出版社，2016：2.

[10]  陆群英，刘俊波，杨红伟，等.清肺散结汤配合化疗治疗晚期非小细胞肺癌30例临床疗效观察[J].中医临床研究，2016，8（24）：130-133.

[11]  单文莉，周围，孔丹，等.肺腺癌CT征象与病理组织学亚型及分化程度的对照研究[J].临床放射学杂志，2019， 38（12）：2312-2316.

[12]  康笑微，邝翠琼.培美曲塞联合顺铂化疗后给予培美曲塞维持治疗晚期肺腺癌的临床疗效[J].临床合理用药杂志，2019，12（33）：34-36.

[13]  李亭山，曹翠娟，周秋梅.晚期肺腺癌治疗方案分析与疗效研究[J].中国医药导刊，2016，18（9）：896-897.

[14]  陈栋，吕桂泉.培美曲塞或紫杉醇联合卡铂一线治疗老年晚期肺腺癌疗效比较[J].海峡药学，2015，27（3）：133-134.

[15]  王娟.培美曲塞与吉西他滨联合顺铂治疗晚期肺腺癌效果及安全性比较[J].中外医学研究，2018，16（19）：118-119.

[16]  夏云.培美曲塞联合顺铂方案对局部晚期肺腺癌的治疗效果观察[J].中国现代医生，2019，57（20）：86-88.

[17]  黄芳，姜达，李颖，等.晚期肺腺癌化疗方案的优化[J].肿瘤防治研究，2015，42（7）：687-692.

[18]  苏雨栋，孟昭婷，徐晓燕，等.安罗替尼治疗KRAS突变型晚期肺腺癌1例[J].中国肺癌杂志，2018，21（5）：428-430.

[19]  林建光，許天文，解方为，等.安罗替尼二线治疗38例铂类耐药晚期肺腺癌患者观察[J].中国肿瘤临床，2019， 46（19）：999-1002.

[20]  张克剑，张明锐，张婷婷，等.安罗替尼在EP方案耐药的小细胞肺癌中的治疗疗效和不良反应分析[J].中国医药科学，2019，9（23）：58-60，115.

[21]  张玉娜.FLNa通过调控表皮生长因子受体活性影响肺腺癌A549细胞的增殖和转移[D].石家庄：河北医科大学，2018.

[22]  孟令新，曾琴琴，孟芹，等.安罗替尼与贝伐珠单抗分别联合紫杉醇加卡铂治疗晚期肺腺癌的临床效果[J].中国医药，2019，14（8）：1164-1168.

[23]  杜振元.肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1和TPS联合检测在老年非小细胞肺癌中的诊断价值[J].中国医学创新，2017，14（30）：4-7.

[24]  江海涛，阮磊，杨建涛，等.小细胞肺癌的CT表现与肿瘤标志物NSE、CYF21-1、CEA的相关性研究[J].中国现代医生，2018，56（12）：16-19.

[25]  朱婷樱，鲍杨漪.肺癌患者CEA、CA125、SCC及纤维蛋白原的表达水平及意义[J].中国医药指南，2019，17（6）：141-142.

[26]  杨捷，朱智慧.肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1、NSE联合检测在肺癌中的应用价值[J].世界复合医学，2019，5（10）：109-111.

[27]  王瑞.肺腺癌中MMP-9和VEGF的表达及临床意义[J].中国医药指南，2019，17（28）：99.

[28]  黄艾弥，王韡旻，钱洁，等.安罗替尼在晚期非小细胞肺癌中的近期疗效及安全性分析[J].肿瘤药学，2019，9（5）：793-797，808.

（收稿日期：2020-01-19  本文编辑：王晓晔）