卡铂导致妇科肿瘤患者过敏反应27例分析

王 兰，严丽梅

0 引言

近年来，卡铂已经成为应用最广泛、疗效可靠、毒性可耐受的抗肿瘤药物之一。卡铂是第二代铂类抗癌药物，属于细胞周期非特异性药物，其抗肿瘤机制是通过破坏DNA分子，阻止其螺旋解链，干扰DNA合成和复制，从而产生细胞毒作用。卡铂的活性与顺铂相似，其常见不良反应主要为骨髓抑制，其肾毒性、神经毒性及胃肠道反应明显低于顺铂。卡铂是治疗妇科恶性肿瘤的主要药物之一，被广泛应用于卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的初始治疗及复发治疗中。随着卡铂在妇科恶性肿瘤治疗中的广泛应用，我们在临床工作中发现多例卡铂导致过敏反应的病例。本研究收集2015年1月至2016年12月在我院妇科肿瘤病房接受含有卡铂化疗方案治疗发生过敏反应的27例患者的临床资料，分析其发生时间、发生时药物累积剂量等危险因素、发生时的临床表现及处理措施。希望通过本研究，并结合文献复习，为临床及时发现、预防和处理卡铂过敏提供临床证据。

1 资料和方法

收集2015年1月至2016年12月在我院妇科肿瘤病房接受含卡铂方案治疗并发生过敏反应的患者，通过查阅病志收集临床资料，分析卡铂过敏的高危因素、临床特征以及处理措施。入选条件如下：①应用含有卡铂化疗方案治疗(包括卡铂单药及联合用药)；②在卡铂输注过程中出现过敏反应者。27例患者出现卡铂过敏反应并需要处理。中位年龄61(42～72)岁。其中卵巢癌24例，子宫内膜癌3例。所有患者均为联合用药，其中联合紫杉醇治疗19例，联合阿霉素类药物8例。

2 结果

2.1 过敏发生疗程 在此期间共有246例患者接受含有卡铂的化疗方案治疗，其中发生过敏反应27例，卡铂过敏的总发生率为11.0%。过敏反应发生的高危因素为过敏反应发生的中位疗程：11例患者过敏反应发生在第8疗程，占40.7%(见表1)。

表1 卡铂过敏发生的疗程数

2.2 发生过敏反应一般情况 3例发生在肿瘤手术的初始治疗过程中，19例发生在疾病复发后第2次接受含卡铂方案治疗，5例发生在疾病复发后第3次应用卡铂治疗。与前次卡铂应用间隔时间为1～29个月，12例患者发生在15～21个月，占44.4%。出现过敏反应时卡铂的累积剂量为3 500～12 400 mg。过敏反应发生时间为3～40 min，11例发生在化疗开始的10 min内，占总数的40.7%。给药方式：26例为静脉注射，1例为腹腔灌注。临床症状：16例发生了严重的过敏反应，其中腹痛2例，呼吸困难1例、高血压2例，高血压伴恶心呕吐1例，低血压5例，低血压伴呼吸困难3例，低血压伴恶心呕吐2例。出现轻度过敏反应11例，其中四肢或躯干局部出现红疹伴瘙痒8例，面部潮红3例。

2.3 治疗 发现患者出现过敏反应后，所有患者均立即停药，更换输液器，并给予0.9%的盐水输注，给予患者血压、脉搏、呼吸监测；平卧，必要时吸氧。27例患者均给予地塞米松10～20 mg静脉注射，其中15例症状缓解。12例给予皮下注射0.1%盐酸肾上腺素0.5 ml，1～2次后症状缓解。1例同时给予多巴胺治疗。1例休克伴气管痉挛患者同时给予氨茶碱治疗。所有患者经过抗过敏、对症支持等治疗后好转。

3 讨论

本研究发现，卡铂过敏反应的总发生率为11.0%，略低于文献报道的11.6%～16%。可能与以下因素有关：①本病房在化疗前常规应用抗组胺药物进行预处理，可能有效地阻止了部分卡铂过敏的发生；②本研究只统计了卡铂导致的需要处理的急性反应，而因为延迟反应无法鉴定是何种药物或食物导致，因此未计入并进行分析。临床实际工作中，卡铂过敏反应的总发生率可能高于此数值，应当引起临床医护人员的重视。

本研究发现，第8个疗程发生过敏反应的患者最多，占40.7%。研究认为，卡铂所致的过敏反应多数发生于用药超过5个疗程的患者[1]。有学者认为，随着用药疗程的增加，过敏反应发生的风险明显上升，但也有学者认为，用药超过第9个疗程后，过敏反应发生率反而有下降的趋势。Markman等[2]研究发现，首次使用卡铂的前5个疗程过敏发生率<1%，第6个疗程为6.5%，>7个疗程为27%。复发患者或累计>8个疗程的过敏反应发生率为44%。以上结果与本研究一致。本研究还发现，停药间隔在15～21个月的患者发生比例较大，且大部分患者发生在疾病复发后第2次接受含卡铂方案治疗时。研究认为,卡铂导致的过敏与疗程数、间隔时间相关，而与年龄、用药剂量以及用药方案无关[3]。用药间隔时间越长，其过敏反应发生率越高。因此，笔者认为铂类敏感复发的卵巢癌患者为卡铂过敏的高危人群，在复发后首次应用卡铂过程中应严密监测。

本研究发现，绝大部分过敏反应发生在静脉化疗过程中，仅有1例发生在腹腔化疗的过程中。尽管目前尚不能明确给药途径对卡铂导致的过敏反应的影响，但研究认为,不同化疗给药途径可能会明显影响过敏反应的发生。Polyzos等[4]研究发现,接受腹腔化疗的患者未发生过敏反应，而接受静脉化疗的患者中16%发生了过敏反应。本研究认为,虽然腹腔化疗的过敏反应发生率要远低于静脉给药，但仍有发生过敏反应的可能，应引起医护人员的重视。

结合本研究结果，卡铂导致的过敏反应的临床表现多样，可为皮疹或瘙痒，也可表现为危及生命的过敏性休克[5-6]。本研究中59.3%的过敏患者出现重度甚至危及生命的临床表现。Markman等[7]研究发现，54%的患者发生呼吸困难、胸闷、低血压等重度过敏反应。而NCCN卵巢癌指南[8]认为，轻度过敏反应也可能发展成为重度乃至危及生命的过敏反应。本研究发现，多数患者的过敏症状出现在药物输注后的10 min内。Sims-McCallum等[9]研究发现，大约一半的患者是在输入卡铂几分钟内发生过敏反应，与本文结果一致。因此，应对应用6个疗程以上的患者加强宣教，并在卡铂化疗过程中尤其是卡铂输入的前0.5 h内加强巡视，重视其心慌、胸闷、呼吸困难、恶心及腹痛等不良主诉，观察皮肤及生命体征变化，发现过敏反应迅速处理。

本研究中的患者经积极处理，均得到完全缓解。目前尚无因卡铂过敏导致死亡的病例报道。因此，发生过敏反应时，及时正确的处理是关键。NCCN卵巢癌指南[8]建议，对于重度过敏反应，应停止输液、吸氧、雾化吸入支气管扩张剂、应用抗组胺H1受体阻断剂、H2受体阻滞剂、糖皮质激素；对于收缩压<90 mmHg者，应用肾上腺素。对于轻度过敏反应，应停止输液、应用抗组胺H1受体阻断剂、糖皮质激素；如果症状不缓解，应用肾上腺素。对于有生命危险的过敏反应，应停止输液，应用肾上腺素，氧气雾化吸入支气管扩张剂、抗组胺H1受体阻断剂、H2受体阻滞剂以及糖皮质激素。本研究中经糖皮质激素治疗后大部分患者缓解，对于不缓解的患者，肾上腺素是至关重要的，因其有抗过敏及升压的作用，是治疗过敏性休克的首选药物。

综上所述，随着卡铂在临床的广泛应用，越来越多的过敏反应被观察到。卡铂过敏与疾病复发再次用药，多疗程用药以及长时间间隔相关，应对铂类敏感复发再次应用卡铂方案化疗的患者予以重视。而卡铂过敏的临床表现多样，在卡铂输入时，应注意患者不良主诉及认真观察。卡铂导致的过敏反应经过积极处理均可缓解。因卡铂是妇科肿瘤治疗的重要药物，如何预测卡铂过敏以及进行脱敏治疗受到临床医生关注。有学者认为，卡铂过敏的皮肤试验可用于筛查、预测卡铂过敏的高危患者，但也有研究认为，卡铂皮试并不可靠。因此，对于卡铂过敏的预测、预防以及脱敏治疗需进一步研究。