达格列净与阿卡波糖对2型糖尿病伴骨量减少患者骨代谢和骨密度的影响比较

方靖雯,张雅萍,牟伦盼,黄晓燕,苏劲波,康伦雅,林振忠,蒋建家

作者单位: 360200 福建省泉州市,福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科(方靖雯、张雅萍、牟伦盼、黄晓燕、苏劲波、康伦雅、蒋建家),检验科(林振忠)

糖尿病是威胁全球人类健康的严重疾病之一,根据国际糖尿病联盟统计,2021年全球20～79岁糖尿病患者约5.37亿,且呈逐年递增趋势。达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂,其是一类不依赖于胰岛素效应的新型口服降糖药物,可通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收来增加尿中葡萄糖含量,不仅能有效控制血糖,同时具有减轻体质量、降低血压血脂等作用[1]。目前SGLT-2抑制剂对骨代谢的影响仍有争议[2-6],国内相关研究罕见。基于此,本研究比较达格列净与阿卡波糖对2型糖尿病伴骨量减少患者骨代谢和骨密度的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月—2021年6月就诊于福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科的2型糖尿病伴骨量减少患者150例,根据随机数字表法分为阿卡波糖组和达格列净组,各75例。其中阿卡波糖组脱落或失访7例,达格列净组9例,最终阿卡波糖组纳入68例,达格列净组纳入66例。2组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究遵循赫尔辛基宣言和药物临床试验质量管理规范,经医院伦理委员会审核批准,研究对象均签署知情同意书。

表1 达格列净组与阿卡波糖组一般资料比较

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准,糖化血红蛋白(HbA1c)为7%～11%;(2)年龄50～80岁的男性及绝经女性;(3)使用门冬胰岛素30注射液联合二甲双胍、阿卡波糖治疗方案,且持续治疗时间>6个月;(4)BMI为22.0～30.0 kg/m2;(5)-2.5 SD<骨密度T值<-1.0 SD。排除标准:(1)近期服用维生素D、钙片、糖皮质激素、唑来膦酸、降钙素等影响骨代谢药物者;(2)既往有脆性骨折史者;(3)合并急性并发症、3种及以上慢性并发症,嗜酒或吸烟史、合并严重消化道疾病和肝功能减退(丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶均是参考值的3倍及以上)、肾功能减退[估算肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2]者;(4)合并影响骨代谢疾病如慢性肾功能不全、风湿及类风湿关节炎、甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、良/恶性肿瘤继发性骨质疏松者。

1.3 治疗方法 2组均给予常规降血脂、降血压等对症治疗,在此基础上阿卡波糖组给予阿卡波糖片(拜耳医药保健有限公司生产)100 mg口服,每天3次;达格列净组给予达格列净片(AstraZeneca Pharmaceutical LP生产)10 mg口服,每天1次。餐前血糖目标为4.4～7.0 mmol/L,睡前血糖目标为4.4～10.0 mmol/L,根据血糖监测结果调整门冬胰岛素30注射液剂量,每次调整2 U,每3天调整1次。2组均治疗并随访1年。

1.4 观察指标与方法 (1)临床指标:比较2组体质量、BMI、腰围、臀围、收缩压、舒张压。(2)血糖:采集患者空腹静脉血,采用贝克曼DXC800全自动生化分析仪检测空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG),采用爱科来HA8180全自动高压液相分析仪检测HbA1c。(3)血钙、血磷、eGFR:比较2组血钙、血磷及血肌酐(SCr)水平,并计算eGFR。(4)骨代谢指标:采集患者空腹静脉血,经离心处理后取血清,采用罗氏cobas C8000分析仪测定血清甲状旁腺素(PTH)、25羟维生素D3[25(OH)D3]、骨钙素(OC)、总Ⅰ型胶原氨基酸延长肽(PⅠNP)、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)水平;采用酶联免疫吸附法测定骨碱性磷酸酶(BALP)水平。(5)骨密度:采用LUNAR Prodigy双能X线骨密度仪测定2组腰椎、股骨颈、髋关节骨密度。

2 结 果

2.1 临床指标比较 治疗前,2组体质量、BMI、腰围、臀围、收缩压、舒张压比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,达格列净组腰围低于治疗前,且达格列净组腰围、舒张压低于阿卡波糖组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 阿卡波糖组与达格列净组治疗前后临床指标比较

2.2 血糖比较 治疗前及治疗1年后,2组FBG、2 hPG、HbA1c比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,2组FBG、2 hPG、HbA1c低于治疗前(P<0.01),见表3。

表3 阿卡波糖组与达格列净组治疗前后血糖比较

2.3 血钙、血磷、eGFR比较 治疗前及治疗1年后,2组血钙、血磷比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,达格列净组eGFR高于治疗前及阿卡波糖组(P<0.01),见表4。

表4 阿卡波糖组与达格列净组治疗前后血钙、血磷、eGFR比较

2.4 骨代谢指标比较 治疗前,2组血清PTH、25(OH)D3、BALP、OC、PⅠNP、β-CTX水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1年后,达格列净组血清BALP水平高于治疗前及阿卡波糖组(P<0.05或P<0.01),见表5。

表5 阿卡波糖组与达格列净组治疗前后骨代谢指标比较

2.5 骨密度比较 治疗前与治疗1年后,2组腰椎、股骨颈、髋关节骨密度比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表6。

表6 阿卡波糖组与达格列净组治疗前后骨密度比较

2.6 不良反应比较 阿卡波糖组有1例出现胃肠道反应;达格列净组有5例出现尿频、泌尿道瘙痒,3例尿路感染,上述不良反应均在1周左右自行缓解或消失。治疗过程中,2组均未发生严重低血糖事件,随访过程中,未发现病人出现骨折事件。达格列净组不良反应总发生率高于阿卡波糖组[12.12%(8/66)vs. 1.47%(1/68),χ2=4.483,P=0.034)]。

3 讨 论

研究表明,糖尿病患者骨折风险较非糖尿病患者高,但其骨折风险并不能单纯通过骨密度来预测,而是归因于骨微结构和骨组织成分的改变,此类并发症被称为糖尿病骨病。SGLT-2抑制剂可通过抑制Na+和葡萄糖的转运和再吸收,使Na+、P+转运增强,可能导致钙磷代谢紊乱,间接调节骨吸收。

有研究结果显示,骨质疏松患者骨代谢标志物变化早于骨密度的改变,可反映早期成骨细胞和破骨细胞功能及骨转化。骨代谢标志物有助于了解机体骨组织新陈代谢,评价骨代谢并预测骨折风险。Taylor等[7]曾提出,SGLT-2抑制剂可通过阻断近端小管上皮细胞中的SGLT-2以减少Na+转运,肾小管上皮细胞内外钠的电化学梯度增加驱动磷酸盐和Na+的共转运增加。血清磷酸盐增加可能刺激甲状旁腺分泌PTH,进而促进骨吸收。动物实验表明,与预期结果不同,使用卡格列净治疗的大鼠出现PTH及25(OH)D3减少,钙溶解度增加,尿钙增多[8]。Ljunggren等[5]在为期50周的随访中发现,达格列净组与安慰剂组相比,血清PTH、Ca2+、P+、25(OH)D3水平比较无统计学差异。本研究结果显示,达格列净组治疗1年后血清PTH、25(OH)D3、血钙、血磷与阿卡波糖组比较无统计学差异。此外,2组治疗前及治疗1年后血清β-CTX水平比较差异无统计学意义,暂无达格列净可导致增加骨吸收的证据。本研究结果还显示,2组治疗前及治疗1年后血清OC、PⅠNP水平比较均无统计学差异,达格列净组血清BALP水平在治疗1年后较治疗前升高,且高于阿卡波糖组,表明达格列净可增加成骨细胞活性。

低骨密度是骨折发生的独立危险因素。有临床试验显示,全髋骨密度与安慰剂组相比有所下降,但股骨颈、腰椎和前臂远端的骨密度比较差异无统计学意义[9]。Bilezikian等[4]研究显示,体质量变化导致约40%的样本量全髋骨密度下降,因此笔者认为全髋骨密度下降的原因可能由体质量减轻导致。最近一项研究发现,女性脂肪含量减少仅与整个髋关节骨密度变化有关,而与其他部位骨密度无关联,因此,体质量减轻对骨密度的影响可能存在部位特异性[6]。本研究结果显示,治疗前及治疗1年后2组腰椎、股骨颈、髋关节骨密度比较无统计学差异,可见达格列净与阿卡波糖并不会影响患者骨密度。一项针对血糖控制不佳的中度肾功能损伤患者的研究表明,仅达格列净治疗组患者发生骨折[10]。一项Meta分析结果显示,未发现SGLT-2抑制剂会增加骨折风险[11]。

本研究结果显示,患者在随访中未发生骨折事件,但达格列净组不良反应总发生率高于阿卡波糖组,表明与阿卡波糖比较,达格列净治疗2型糖尿病伴骨量减少可有效降低血糖,可改善患者骨代谢,对骨密度的影响较小,但不良反应多。但本研究纳入样本量较少,观察时间较短,今后还需延长观察时间,增大样本量进行多中心研究进一步证实本结论。

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