基于下丘脑-垂体-肾上腺轴探讨针刺疗法对脓毒症并发肾上腺皮质功能不全患者的影响※

严雪丽，姜震宇，易小琳，李永新

(川北医学院附属遂宁中医医院，四川遂宁 629000)

脓毒症的定义为机体对感染产生的炎性反应失调而引起的器官功能和生理学损害综合征[1]。流行病学调查结果显示，全世界每年至少有数百万人罹患脓毒症，病死率为25%～70%，已成为危重病患者的首要死因[2-3]。脓毒症患者伴继发性肾上腺皮质功能不全(adrenal cortical insufficiency，AI)的发生率呈逐年上升趋势，病死率为30%～70%，对患者治疗方式的选择及生存时间均产生影响[4-6]。因此，为治疗及判断患者预后，临床需密切关注并探讨脓毒症患者的肾上腺功能状态[7]。目前，脓毒症并发AI的西医治疗以补充小剂量糖皮质激素为主，中医药治疗该病虽然没有指南推荐，但近年来相关研究较多[8]。本文基于针刺对大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA 轴)具有的良性调节作用，综述针刺对脓毒症并发AI患者HPA轴的影响。

1 脓毒症并发AI病机概述

1.1 脓毒症的中医病因病机探讨 虽然中医学中没有“脓毒症”相关病名，但根据临床症状可将其归于“外感热病”“脱证”“血证”“脏竭证”等范畴，该病是一个由“热证”进展至“脱证”的过程[9-10]。脓毒症的病因复杂，但不外乎内、外二因。《黄帝内经》曰:“正气存内，邪不可干。”“邪之所凑，其气必虚。”正气不足是发病之根，在此基础上感受外感六淫、疫疠之气，可加重正气耗损，使疾病缠绵难愈。《古书医言》曰:“邪气者毒也。”脓毒症亦可归于“毒邪”，毒邪贯穿脓毒症的各阶段，患者身体羸弱时，毒邪乘虚而入并迅速蔓延，加重全身症状。中医认为，“毒”为火之极，火毒在体内熏蒸津液，炼液为痰，郁滞于体内，“百病多由痰作祟”，痰液不祛，继发他病，加速机体正气的损伤；同时痰液阻滞气机，气行则血行，气滞则血瘀，痰、毒、瘀交阻，疾病经久不愈，预后不佳。刘清泉[11]认为“正虚毒损，络脉闭阻”是脓毒症的基本病机，正气虚弱，无力抗邪，邪气随络脉循行，影响五脏六腑的正常生理功能；体内气血运行受阻，气滞血瘀，络脉瘀阻，脏腑失去气血津液的濡养而亏虚，毒邪由气分入血分，煎熬血液，阴液亏虚，病程日久，阴损及阳，体现脓毒症的病机为气阴两虚、阴竭阳脱。肾上腺皮质功能不全属于“肾阳虚”，肾为先天之本，肾阳为一身元阳之本，肾阳亏虚则肾温煦及推动作用失调，不利于脓毒症患者恢复。有研究认为，肾阳虚证会引起HPA轴紊乱，从而加重脓毒症患者病情[12]。

1.2 脓毒症并发AI的现代医学发病机制 HPA 轴对调节肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素具有重要的作用。机体感染脓毒症时，中枢神经系统为避免严重炎性反应对组织器官功能造成的损伤及引起患者不良预后，迅速激活HPA 轴，通过肾上腺皮质细胞释放糖皮质激素以抗炎，将外周炎症水平控制在一定范围，这种以HPA 轴为主的内分泌调节方式虽然起效缓慢，但作用时间较为持久[13-14]。

研究证实，脓毒症与HPA 轴的异常应答关系紧密，对皮质醇的生成及作用环节影响较大[15]。当机体长时间处于应激状态且反应激烈时，HPA 轴迅速被肿瘤坏死因子、干扰素、部分白细胞介素激活，并发生紊乱，肾上腺皮质细胞受到刺激，使机体发生严重的炎性反应[16-17]。神经-内分泌-免疫网络学说认为，机体发生脓毒症后，在HPA 轴的刺激下，皮质醇的合成、分泌增加，同时由于代谢酶的表达和分解减少，使体内皮质醇水平总体呈上升趋势，从而在疾病初期起到抗感染作用，但随着病情逐渐加重，下丘脑和垂体功能发生障碍，HPA轴超过机体自身调控范围变得异常亢进，使皮质醇分泌的昼夜节律失调，内环境稳定性随之破坏，负反馈环路受损，糖皮质激素分泌骤然增加，甚至超过正常值的10倍，直接影响机体内分泌系统，破坏神经及消化等多个系统，最终损害机体免疫功能[18-19]。概而言之，血液中持续升高的糖皮质激素若仍不能满足脓毒症患者机体代谢的需要时，皮质醇代谢的改变会影响HPA轴活性，使其功能受损，继而出现AI[5，20]。

由此可见，适度的应激对机体是有益的，可增强机体对周围环境的适应能力，但若过度激活HPA 轴，使其长期处于亢进状态，肾上腺合成、分泌大量皮质醇，会导致感染率上升。因此，通过控制HPA 轴的动态调节机制，使其激活状态处于可控范围，可能有助于改善脓毒症患者预后，否则易适得其反[21]。

2 脓毒症并发AI的中西医治疗方式

2.1 西医治疗现状 目前脓毒症的西医治疗以液体复苏、血管活性药物、抗感染治疗、糖皮质激素替代治疗及血液净化为主，但脓毒症居高不下的病死率仍提示须继续改良诊治方法。研究证明，当HPA 轴对脓毒症刺激反应不佳时，补充外源性糖皮质激素可增加其敏感性，使脓毒症患者获益，目前已被证实治疗AI的最佳方案是糖皮质激素替代治疗[8，22]。ANNANE D等[23]研究发现，糖皮质激素能缩短脓毒症休克的持续状态，在合并AI时作用更加突出。研究发现，小剂量使用氢化可的松能使脓毒症合并AI患者的血流动力学更稳定，从而提高患者存活率[24-26]。目前，关于激素替代治疗仍存在许多争议性问题亟待解决。SLIGL WI等[27]研究显示，与安慰剂相比，小剂量糖皮质激素不能改善脓毒症休克患者28d生存率。张琪[28]研究发现，利用激素调控HPA 轴时一旦破坏或偏离HPA 轴的负反馈调节机制，破坏下丘脑、垂体、肾上腺之间的动态平衡，可能会出现免疫过度激活或免疫过度抑制，不利于机体康复。目前尚无大样本、随机对照研究阐明在临床上如何选择最佳糖皮质激素治疗脓毒症，因此不可控因素还很多，仍需努力探索[29]。

2.2 中医内治法治疗现状 中医治疗脓毒症并发AI从整体出发，坚持辨证论治的原则，具有独特优势。中医认为，脓毒症之毒为火之极，因此清热解毒祛除邪气是治疗重点。王林等[30]发现黄连解毒汤可有效降低脓毒症患者急性生理学和慢性健康状况评分(APACHEⅡ评分)及器官功能障碍评分，改善炎症介质水平。针对络脉闭阻病机，也有诸多医家提出从活血化瘀角度论治，并在血府逐瘀汤基础上创制血必净注射液。研究证实，血必净注射液在减少炎症渗出、保护血管及调节免疫方面具有一定作用[31]。在固护正气、补虚固脱方面，习秀霞等[32]研究发现，参附注射液恰好适应“虚证”及“脱证”，且通过现代药理学证实参附注射液含有的人参皂苷具有清除自由基、抑制炎症介质及调节免疫功能的作用。

中医内治法治疗脓毒症具有独特优势，亦存在些许问题需要解决。脓毒症是全身炎性反应，病情重，疾病治疗周期长，患者对中药治疗的依从性不确定，且病情变化迅速，证型可能随之发生改变，遣方用药需据此更改，治疗难度较大。其次，中成药提纯技术的先进性十分关键，直接影响治疗效果，与药物不良反应的发生亦密切相关，故仍需进一步探索研究。

3 基于HPA轴探讨针刺治疗脓毒症并发AI机制

3.1 针刺对HPA 轴具有良性调节作用 乔鸿飞等[33]研究发现，针刺“足三里”“百会”“三阴交”等穴能明显降低脊髓损伤大鼠血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)和血清皮质醇。史榕荇等[34]、杨梦等[35]、李丽萍等[36]发现，针刺“百会”“太冲”后抑郁模型大鼠皮质醇及ACTH 含量明显下降，可见针刺可下调HPA轴的亢进，改善大鼠的抑郁症状。陈泽斌等[37]实验发现，下丘脑室旁核参与了“肾俞”的针刺效应，可引起垂体前叶ACTH 的分泌，进而影响HPA 轴，调节机体内分泌水平。张娇娇等[38]发现，电针“肾俞”能明显提高外周血皮质酮水平，同时在调节HPA轴时具有累积效应。

综上，针刺对动物模型HPA 轴的调节作用可能是通过调节促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、ACTH 及皮质酮的分泌实现的[39]。

3.2 针刺可降低脓毒症炎症因子水平 SONGJG等[40]针刺“合谷”穴预处理脓毒症大鼠，发现脓毒症大鼠的存活率从20%骤然升高至80%，提示针刺在预防脓毒症大鼠炎性反应方面作用显著，且能有效提高脓毒症大鼠免疫功能。研究发现，应用针刺刺激脂多糖诱导的脓毒症大鼠“足三里”穴，可明显改善脓毒症大鼠炎性反应，这可能是通过调节肾上腺释放儿茶酚胺实现的[41]。郭小文等[42]运用针刺刺激脓毒症大鼠“足三里”“关元”穴，检测脓毒症大鼠胸腺细胞凋亡率，结果显示，针刺能抑制脓毒症大鼠胸腺细胞凋亡，原因在于针刺提高了脓毒症大鼠的免疫功能。针刺在脓毒症相关的基础实验为针刺的脓毒症临床试验奠定了基础，同时为脓毒症伴AI患者的针刺选穴提供了参考方案。

金水芳等[43]发现针刺在不影响脓毒症患者抗炎细胞因子白细胞介素(IL)-10的情况下，可明显减少促炎细胞因子IL-6 和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放，使促炎介质和抗炎介质相互制衡，有利于进一步发挥免疫调节功能，尽可能避免过度炎性反应的发生和免疫抑制的出现。吴凡伟[44]探讨针刺刺激足三里对脓毒症患者炎性反应和免疫功能的影响，结果显示，治疗后治疗组IL-6、IL-10、降钙素原、C 反应蛋白较对照组(指南推荐方案)下降更多，CD4+、CD8+则较对照组上升更多，说明针刺足三里可减轻脓毒症患者炎性反应，提高免疫力。王龙等[45]研究发现，相比于单独应用西医常规治疗，联合针刺足三里3d的脓毒症患者血清降钙素原、血乳酸、APACHEⅡ评分及全身感染相关器官功能衰竭评分等指标均明显降低。在脓毒症早期将炎症水平调控在一定范围内，避免炎症因子骤然释放引起全身“瀑布样”爆发，可有效减少HPA轴紊乱，并降低AI的发生风险；动物实验亦表明针刺可通过下调下丘脑CRH、垂体ACTH 及肾上腺皮质醇含量纠正HPA 轴的亢进。可见，针刺对改善AI具有积极作用，但目前针刺对AI患者的干预资料较少。

3.3 针刺调节机体免疫反应 研究发现，脓毒症的本质是机体免疫反应的失衡[46]。免疫功能障碍常导致抵抗力下降而继发他病，且增加AI发病率，是预后不佳的主要原因之一，故重视并调节免疫功能尤为关键。AI继发于脓毒症感染控制不佳，由HPA 轴功能紊乱所致，故脓毒症伴AI患者对抗感染及增强免疫力的需求是不受时间限制的。针刺对免疫系统具有双向调节作用，当机体免疫低下时可促进免疫力提升，当机体免疫过度时又能较好地抑制其免疫[47]。尽管针刺疗法不能直接杀菌和灭毒，但大量研究证实，针刺疗法在神经-内分泌-免疫网络系统的积极调节下通过HPA 轴控制炎症因子的过度释放，对降低炎性反应、提高免疫功能及促进多器官功能恢复具有不可忽视的作用[48]。肖秋生等[49]研究发现，相较于对照组(脓毒症治疗指南方案)，针刺治疗组免疫球蛋白(Ig)G、IgM、IgA、CD3+、CD4+、CD8+明显升高，ICU 住院时间明显缩短，再次住院率及28d病死率也呈显著下降趋势，说明针刺能有效调节脓毒症患者免疫功能状态，改善患者临床预后。免疫抑制已成为脓毒症后期的主要临床表现，免疫抑制会大幅度增加继发感染的机会，针刺可通过提高患者免疫球蛋白水平，上调CD3+、CD4+的表达，降低CD8+的表达，抑制免疫器官及细胞的凋亡，从而增强机体免疫功能，最终使患者获益。

大量动物实验和临床研究均显示，炎症因子风暴是导致脓毒症的重要病理基础，针刺亦被广泛用于炎性疾病的治疗，研究已证实针刺治疗脓毒症是通过激发迷走抗炎途径及调节免疫系统实现的[50]。贾坤平等[51]等发现，miRNA 可能在针灸治疗脓毒症中发挥作用，miRNA 可通过调控靶基因表达影响脓毒症相关的信号通路。本文从针刺干预HPA 轴出发，发现针刺可通过干预HPA 轴作用于不同疾病模型大鼠，陈碧玮等[52]的研究佐证了上述说法，并发现针灸抗炎的关键生物学基础是神经-内分泌-免疫网络系统，该系统的积极调节使炎性反应信息由迷走神经传入中枢，再经自主神经系统到达HPA 轴，由此调控炎性反应，但目前缺乏针刺干预脓毒症大鼠HPA 轴的相关研究，临床研究也相对匮乏。

4 小结

脓毒症伴AI发病率及病死率居高不下，给患者带来沉重打击的同时，也加重了社会医疗负担，因此需要不断对脓毒症伴AI进行研究，以期早日寻求突破口。目前研究显示针刺可以调节HPA 轴，也有文献证实针刺可减轻炎性反应，增强机体免疫功能，鉴于HPA轴的失衡多与炎症因子的免疫反应有关，因此推测针刺治疗脓毒症伴AI也会取得较好的治疗效果。然而目前针刺调节HPA 轴治疗脓毒症伴AI的动物实验和临床研究较为少见，且机制探讨尚未十分明确，在脓毒症伴AI的病理进程上何时选用针刺治疗及干预穴位的选择差异性是否对此有不同影响也不得而知，同时也需要多中心、大样本的随机对照试验支撑研究的可重复性及准确性。因此，尚需进一步基础及临床研究探索该病治疗的新思路。