针刺治疗青光眼视神经病变的研究进展

刘雅鑫，张花治

(甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000)

青光眼是致盲的重要原因之一，到2040年患病人数将升高74%，可达1.118 亿人[1-2]。青光眼视神经病变(glaucoma optic neuropathy，GON)通常是青光眼发展至后期的一种神经退行性改变，病理表现为轴突受损、视网膜神经节细胞(RGC)的逐步凋亡[3-5]。降低眼内压是公认的治疗GON 的有效疗法[6-7]。即使眼内压控制在合理范围，部分患者病情仍在进展，42%接受治疗的青光眼患者最终至少有一只眼失明[8]。可见，除眼内压之外，存在其他致病因素。针刺疗法是中医学的重要组成部分，可以改善视神经萎缩，并稳定视野[9-13]。本文从针刺降低眼内压、改善眼组织循环、调节神经毒性物质及营养因子、改善眼部超微结构、增强视觉中枢的传导功能方面概述针刺治疗GON 的临床及机制研究，为制订有效的针刺治疗方案提供支持。

1 中医对青光眼的认识

青光眼属于中医“五风内障”“绿风内障”的范畴，病程发展到后期出现视神经病变，可归于“青盲”。历代医家认为，本病多由风、火、痰、瘀、虚所致，早期因实致病，随病程发展逐渐演变成虚实夹杂。气血阴阳失和，脉道经络不通，玄府阻塞，神水瘀滞，发为本病[14]。彭清华[15]认为血、水同源，在此理论上提出活血利水法，运用有活血益气利水功效的中成药能保护高眼内压损害下的鼠视网膜。现代医家尤其强调青光眼病变与肝疏泄功能失常的密切关系，孙河等[16]发现青光眼患者多为肝郁体质，治以疏肝通窍法，运用针刺及中药治疗该病，收效显著。针刺治疗青光眼及GON 在改善视功能、保护视神经方面有独特优势，本文将从不同机制概述针刺治疗GON 的近况。

2 针刺治疗青光眼视神经病变的机制

2.1 对眼压的调节 视神经乳头是极易受机械压力的部位[17]。机械理论认为，由眼内压升高引起的机械压力作用于视神经乳头，导致筛板区变形，使通过该区域的轴突受到挤压轴浆流中断，各种神经营养因子堆积，最终导致RGC凋亡[17-21]。对眼内压的调节是改善GON 的重要的可控因素。庞国龙等[22]发现针刺经外奇穴“小梁网对应区”(3、6、9及12点)可以降低高眼压大鼠眼内压，且联合常规穴位针刺疗效更佳，推测其机制与调节眼部血管、神经，改变前房关闭状态，增强未损伤小梁网功能，解除房水外流阻力，增加房水排出量有关。“小梁网对应区”是否可以应用于临床治疗，其安全性及有效性需进一步研究。朱海[23]发现针刺慢性高眼内压家兔睛明、风池及双侧趾间穴，可降低家兔眼内压，恢复及改善其小梁网微结构。孙红等[24]发现，针刺急性青光眼家兔太阳、睛明、瞳子髎、双合谷穴后，家兔眼内压明显下降，血浆β-内啡肽浓度明显升高。研究发现，针刺局部穴位睛明、球后、风池及远端穴位合谷、光明、太冲穴等后，可以有效稳定青光眼患者24h眼内压波动[25]；采用远近配穴结合电针治疗青光眼患者，可以降低患者眼内压，且治疗原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)的效果优于治疗慢性闭角型青光眼[26]。此外，单穴治疗青光眼也发挥着明显的降压效果。张曦文等[27]发现，于风池穴针刺并行捻转泻法可以降低肝郁气滞型POAG患者的即刻眼内压。武玉和等[28]运用针刺球后穴治疗POAG 患者，结果显示，该法可改善房水流畅系数(C值)，提高视力，且疗效优于噻吗心安滴眼液。黄叔仁[29]针刺时发现在行间穴行强刺激手法可以短时间内降低青光眼患者的眼内压。这提示在某些特定穴位行针刺手法可以降低眼内压。

2.2 对眼组织微循环的调节 研究表明，视神经乳头基础血流与神经病变的严重程度的不同阶段密切相关，当视网膜神经纤维层(RNFL)厚度损失超过40%时，视神经乳头的血流下降至基线以下25%[30]。血管调节失常是青光眼的危险因素之一。血管调节失常导致眼组织低灌注压和不充分的自动调节，致使眼缺血和再灌注损伤[31]。三磷酸腺苷(ATP)是轴浆运输中的重要能量物质，视神经乳头的低眼血流(OBF)导致ATP匮乏，诱发轴浆流的紊乱与筛板变形，诱发RGC凋亡[32]。当前研究尚无法区分眼内压的升高与眼血流改变的因果关系，通常认为二者在青光眼患者的病变过程中互相作用。此外，由于血液循环基本上由自主神经系统调节，自主神经功能障碍可能会导致眼血流不稳定或波动。SHINDY 等[33]研究证明正常眼压青光眼患者脉络膜血流病变与自主神经功能障碍有关。在治疗方面，针刺对眼部组织血流的调节作用机制值得深入研究。夏勇等[34]研究发现，针刺家兔双侧“睛明”“后三里”可增加眼部组织血流的波幅值与灌注指数，同时逐步降低排放指数(反映血管紧张度和流出道的阻力)，提示针刺通过改善眼周血管韧性对眼组织缺血及再灌注损伤发挥双向调节作用。研究发现，眼局部应用抗青光眼药物溴莫尼定及布林佐胺，可以降低眼内压，但对视网膜血流速度没有显著影响[35]。在针刺治疗青光眼的临床及实验研究中，有大量的数据显示针刺既能降低眼内压，又能调节眼部血流。LESZCZYNSKA A 等[36]采用针刺局部攒竹、丝竹空及远端养老等穴治疗POAG 患者，结果显示治疗后患者眼部动脉血流量增加，但视乳头旁视网膜血流量、视网膜血管直径、全身血压或眼压均无显著变化，考虑眼血流是由针刺刺激引发眼部躯体自主反射而改变的。TAKAYAMA S 等[37]通过针刺青光眼患者双侧风池、四白、太阳、攒竹、足三里、三阴交、太溪、肝俞、肝肾，发现针刺后患者视网膜中央动脉(CRA)和睫状后动脉(SPCA)的血管阻力指数(RI)均明显低于针刺前，单独针刺太冲穴后，SPCA 的RI明显低于针刺前，流向脉络膜的血流量增加，提示针刺能激发脉络膜血流自主反射机制。

2.3 对神经毒性物质、神经营养因子的影响 眼内谷氨酸(Glu)水平升高可激活谷氨酸受体n-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)，产生神经毒性，引发视神经退行性变及包括一氧化氮(NO)及一氧化氮合成酶(NOS)激活在内的级联反应，而NO 的激活又引起视网膜Glu的二次释放，再次激活NMDA，加重线粒体功能障碍和神经元死亡，可见，NO-Glu通路在视网膜神经元损伤机制中扮演着重要角色[38]。神经营养剥夺导致的轴突运输失败被认为是GON 的另一个可能机制，其中研究较广泛的是脑源性神经营养因子(BDNF)。BDNF在突触可塑性、神经元保护方面发挥着关键作用。有学者在青光眼早期已经检测到BDNF 逆行转运的中断，且在青光眼患者的血清和眼液中也检测到明显低水平的BDNF[39]。RGC 中的BDNF 缺乏会触发细胞凋亡通路，从而激活促进细胞凋亡的B 细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白家族，导致线粒体功能障碍[39-40]。此外，在兴奋性毒性损伤后，BDNF的局部合成和逆行转运都会减少。在减少RGC 的初始损伤，或在RGC损伤后给予持续的外源性BDNF 可能是治疗青光眼的一种方法。RNFL厚度主要取决于RGC的数量，胡烁琪[41]研究发现，采用针刺球后穴治疗原发性青光眼患者，可疏通目系经络，改善眼部营养供应，发挥维持RNFL厚度的作用。张慧[42]取眼内压控制稳定的慢性高眼内压兔眼双侧球后、风池及行间穴进行针刺，发现该法可降低视网膜Glu、NO 含量，改善RGC 的存活环境，起到保护视神经的作用。孙河等[43]用复方卡波姆溶液前房注射造成实验性青光兔眼模型，采取张慧相同的取穴进行针刺后发现，家兔视网膜组织中凋亡抑制基因Bcl-xl、BDNF 表达明显升高。不利的药代动力学特性(如半衰期短和血脑/眼屏障通透性低)是临床使用BNDF 治疗的主要障碍[44]。针刺作为一种提升眼内视网膜神经营养因子含量的可行疗法，在临床治疗中将发挥巨大前景。

2.4 对视觉中枢传导影响 青光眼除有各种局部病理改变外，还可能存在大脑若干视网膜靶结构的退行性改变，可见更高视觉区域的损伤[45]。单眼高眼内压小鼠出现RGC改变后，其初级视觉皮层和高阶视觉区域的对侧视网膜投影区会出现神经元活动减退[46]。研究发现，于初级视觉皮层的外侧膝状核中继神经元在青光眼猴大细胞层和小细胞层发生显著缺失[47]。ARRIGO A 等[48]强调GON 是一种广泛的神经退行性变，并指出眼睛不是发生在中枢神经系统的神经退行性级联的被动观察者，而是直接参与轻度认知障碍及阿尔茨海默病发病，可将眼睛作为神经退行性疾病的早期生物标志物。这项研究使我们更加全面地认识GON，并为治疗GON 开辟了新视角。视觉诱发电位(VEP)作为大脑皮层的反应，可用于测定从眼到大脑视觉中枢的整个视路的电信号传导功能，其幅度的改变反映RGC及轴突损伤程度[49-50]。刘江等[51]发现针刺青光眼视神经损伤患者球后、太阳及足三里等穴后，患者VEP振幅明显提升，潜伏期降低，其机制可能是针刺一定穴位产生的物理刺激可以转化成对高级视中枢的刺激，并随着针刺的次数累积，对中枢的激活效应也逐步加强，使神经电信号兴奋性增强；针刺还可以上调眼内BDNF、Bcl-xl水平，在一定程度上阻止NO 及Glu激活，保护RGC 活性，达到保护神经的作用。CHAN H H 等[52]借助多焦视网膜电图(mfERG)检查发现低频(2Hz)电针青光眼大鼠承泣、鱼腰穴后，大鼠mfERG 的N/P比(ERG 波形特征)与正常眼的相似，这可能与针刺抑制一氧化氮合成酶-2(NOS-2)有关。严良等[53]针刺青光眼患者睛明及远端太冲、合谷等穴后发现，治疗后患者mfPERG 的振幅显著提升，推测针刺可以增强RGC的功能。王研等[54]采用窍明穴针刺联合西医营养神经治疗闭角型青光眼，发现该法在改善视功能及有图形视觉诱发电位(P-VEP)指标方面效果显著，认为窍明穴针刺位置对应大脑皮层的视觉中枢，对其运用排针针刺手法可加大对皮质层的刺激，对恢复视神经功能起积极作用。

2.5 对视网膜超微结构的影响 视网膜组织结构和超微结构尤其是神经节细胞等发生改变是青光眼视功能受损的病理基础；神经节细胞等变性是导致青光眼患者视力丧失的重要原因。李志勇等[55]以慢性高眼内压兔眼模型为观察对象，针刺家兔“风池”“睛明”“行间”穴，并与噻吗心安滴眼液比较，在光镜下发现，两种方法在视网膜各层超微结构损伤程度上无明显差异，且与正常视网膜超微结构相似；在电镜下发现，针刺能有效维持RGC 的结构。邰浩清[56]发现电针“睛明”“行间”可以提升高眼内压兔眼模型视网膜琥珀酸脱氢酶及ATP酶的活性，修复视网膜微结构。

3 小结

RGC变性的多因素致病过程促使临床治疗青光眼朝着多靶点策略发展。目前，研究已经表明，针刺在多方位起到保护视神经的作用。随着研究的深入，更多的致病机制被提出，如FOTESKO K 等[57]认为正常雌激素水平对视网膜具有保护作用，更年期女性激素水平下降与POAG 的发病具有相关性。研究表明，针刺可以提高雌激素水平[58-59]。然而，针刺是否可以通过调节激素水平进而对GON 发挥作用仍需研究。自噬被证明是该病的机制之一[60]。研究表明，针刺可以增加脑血流量，加快脑血流速度，抑制缺血区脑组织自噬功能[61]。ARRIGO A 等[48]认为青光眼直接参与中枢神经系统的神经退行性病变。这是促使我们寻找针刺是否可调节与GON 有关自噬的证据。GON 的发病原因具有复杂性，针刺在治疗上有多靶点的治疗特色，因此寻找更多针刺治疗GON 的确切证据是医务工作者的一项重任。

纵观当下研究，针灸虽被认为可作为治疗眼部疾病的疗法[62]，但仍有一些不足，如LAW SK 等[63]发现，从现有的研究结果中尚未有针刺治疗青光眼的有益证据，临床针刺疗效可能受到操作者不同手法、选穴、刺激强度、针灸频次及深度的影响，且缺少量化指标。此外，临床对针刺疗效的观察多为短期，应进一步加强长期疗效随访，以评估针灸的蓄积效应及是否需要长期治疗来维持疗效。总体来说，针刺作为神经保护的补充疗法，疗效确定，经济可靠，毒副作用少，为青光眼视神经保护提供新思路，值得临床推广应用。