经肝动脉介入化疗栓塞术联合阿帕替尼治疗复发性肝癌的临床效果

周翔飞， 常家伟， 朱秋洁

（永煤集团总医院介入中心， 河南 永城 476600）

经肝动脉介入化疗栓塞术 （TACE） 是临床治疗不能手术切除肝癌或术后肝癌复发的首选治疗方式， 具有较好的局部化疗作用， 可栓塞中段肿瘤血供， 阻止肿瘤生长， 促进肿瘤坏死， 但仍有部分肝癌患者因肿瘤组织侵入肝脏的小血管和微血管， 仅采用TACE 治疗无法彻底阻断肿瘤组织局部血供， 仍有新生血管形成的可能。 研究［1］表明， 阿帕替尼属于多靶点抗血管生成药物， 可抑制肿瘤血管生成。 基于此， 本研究探讨TACE 联合阿帕替尼治疗复发性肝癌的临床效果， 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020 年10 月至2022 年10 月我院收治的90 例复发性肝癌患者， 随机分为观察组和对照组各45 例。 纳入标准： 符合肝癌诊断标准［2］， 相关检查提示复发； 肝功能Child－Pugh 分级为A、 B 级； 有TACE 治疗指征； 预计术后生存期＞3 个月。 排除标准： 心、 肺、 肾等脏器功能不全； 存在凝血功能障碍； 近期接受过其他方式治疗； 存在其他原发性肿瘤疾病； 对所用药物过敏。 对照组男35 例， 女10 例； 年龄44 ～65 岁， 平均 （54.18 ± 6.48） 岁； 肿瘤直径2.0 ～8.0 cm， 平均（4.25 ± 1.23） cm； 根治性手术后复发时间2 ～31 个月， 平均（10.89 ± 4.21） 个月； 肝功能Child－Pugh 分级： A 级33 例， B级12 例。 观察组男36 例， 女9 例； 年龄43 ～67 岁， 平均（55.37 ± 6.19） 岁； 肿瘤直径1.6 ～7.8 cm， 平均 （4.63 ± 1.14）cm； 根治性手术后复发时间3 ～34 个月， 平均 （11.02 ± 4.37）个月； 肝功能Child－Pugh 分级： A 级33 例， B 级12 例。 两组患者的一般资料比较无统计学差异 （P ＞0.05）。

1.2 方法对照组采用TACE 治疗： 患者局麻后， 于一侧股动脉行Seldinger 穿刺， 将导管插入相应血管后行肝动脉造影， 观察肿瘤部位、 大小、 病灶内血管分布情况， 后经导管缓慢注入栓塞化疗药物， 先将适量的5－氟尿嘧啶 （海南卓泰制药有限公司， 国药准字H20051627）、 顺铂 （德州德药制药有限公司，国药准字H37020524）、 盐酸表柔比星 （瀚晖制药有限公司，国药准字H20030260） 直接进行灌注， 部分化疗药物和碘化油（上海旭东海普药业有限公司， 国药准字H31021603） 混合成为乳剂后再次灌入， 必要时可加用颗粒性栓塞剂进行栓塞， 药物准确用量需要医生观察病灶部位、 数目、 大小后进行调整。最后， 经数字减影血管造影栓塞情况确认栓塞完全后， 拔除导管， 并对穿刺点进行压迫止血。 术后1 个月复查， 若发现活性病灶并有TACE 治疗指征， 可再次行TACE 治疗。 观察组在对照组基础上采用阿帕替尼治疗， 其中TACE 治疗同对照组，TACE 治疗3 d 后口服甲磺酸阿帕替尼片 （江苏恒瑞医药股份有限公司， 国药准字H20140103）， 起始剂量为500 mg／次， 1次／d， 连续用药1 个月。 若患者期间出现不良反应， 剂量改为250 mg／次， 患者耐受性差、 不良反应严重时， 则需要考虑停止用药7 ～14 d， 情况好转则恢复用药。

1.3 观察指标①治疗效果。 参照实体瘤疗效评价标准评价：完全缓解： 病灶消失， 至少4 周肿瘤标志物正常； 部分缓解：病灶最大径之和减少≥30%； 病情稳定： 病灶最大径之和减少＜30%； 病情进展： 病灶最大径之和增加20%， 或有新生病灶。 总有效率＝（完全缓解例数＋部分缓解例数） ／总例数×100%。 ②血清肿瘤标志物水平。 于治疗前、 治疗1 个月后采集患者空腹静脉血3 mL， 采用酶联免疫吸附法检测血清血管内皮生长因子 （VEGF）、 基质金属蛋白酶－9 （MMP－9） 与甲胎蛋白（AFP） 水平。 ③不良反应。 比较两组的消化道症状、 骨髓抑制、 蛋白尿、 高血压、 手足综合征等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法使用SPSS 25.0 统计软件处理数据。 计量资料以± s 表示， 采用t 检验； 计数资料以n （%） 表示， 采用χ2检验； P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果观察组治疗总有效率60.00%， 明显高于对照组的37.78% （P ＜0.05）。 见表1。

表1 两组的治疗效果比较 ［n （%）］

2.2 血清肿瘤标志物水平治疗后， 观察组VEGF、 MMP－9、AFP 水平低于对照组 （P ＜0.05）。 见表2。

表2 两组的血清肿瘤标志物水平比较 （ ± s）

表2 两组的血清肿瘤标志物水平比较 （ ± s）

注： 与本组治疗前比较， *P ＜0.05。

组别 nVEGF （ng／L）MMP－9 （ng／L）AFP （ng／mL）治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后观察组 45 218.97±32.69 125.47±23.47* 120.18±13.86 38.76±8.99*248.67±129.02 105.42±32.21*对照组 45 219.34±33.57 168.54±22.43* 119.27±14.25 64.25±10.41*249.51±124.37 128.34±37.46*t0.0538.8980.88412.4310.0323.111 P0.9580.0000.7620.0000.9750.003

2.3 不良反应治疗期间， 观察组高血压、 手足综合征发生率高于对照组 （P ＜0.05）。 见表3。

表3 两组的不良反应发生情况比较 ［n （%）］

3 讨论

针对复发性肝癌， TACE 治疗方式具有创伤小、 可重复等优势； 但单一TACE 治疗， 部分患者仍难以获得理想疗效。 因此， 临床治疗中通常联合靶向药物治疗， 以提高治疗效果。

肿瘤生长、 转移和VEGF、 MMP－9 等因素介导作用相关，VEGF 会促使新生血管生长， MMP－9 在肿瘤微环境中高度表达， 进而增加肿瘤细胞的侵袭能力， 并协调VEGF 促使内皮细胞生长、 迁移； AFP 作为肝癌的标志性检测物， 其水平和肿瘤细胞数量密切相关。 本研究结果显示， 观察组治疗总有效率高于对照组， 治疗后血清VEGF、 MMP－9、 AFP 水平低于对照组，表明TACE 联合阿帕替尼治疗效果较好， 能有效降低复发性肝癌患者AFP、 VEGF、 MMP－9 水平。 分析原因为， TACE 通过将化疗药物直接注入肿瘤动脉内， 使病灶保持较高药物浓度；同时， TACE 治疗可栓塞血管， 延长药物在病灶处的时间， 从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖［3］。 而阿帕替尼为VEGF 抑制剂， 可通过抑制VEGF 活性， 阻断相关因子的信号表达， 从而阻止内皮细胞生长、 迁移， 进而抑制新生血管形成［4－5］。 阿帕替尼联合TACE 可发挥协同作用， 从而明显提高治疗效果。 本研究结果还显示， 观察组治疗期间手足综合征、 高血压发生率高于对照组， 提示TACE 联合阿帕替尼治疗会增加复发性肝癌患者高血压、 手足综合征发生风险。 分析原因为， 阿帕替尼会对机体其他部位的毛细血管产生抑制作用， 造成外周血管阻力增加， 因手足等受力部位毛细血管丰富， 导致部分患者出现高血压、 手足综合征。 但相关研究［6］表明， 高血压、 手足综合征等不良反应可通过调整药量得到缓解。

综上所述， TACE 联合阿帕替尼治疗复发性肝癌效果较好，可明显降低患者血清AFP、 VEGF、 MMP－9 水平， 但可能会增加患者高血压、 手足综合征发生风险。