归脾汤联合穴位贴敷降低室性早搏危险分层的临床观察*

尹墨青，范丽花，江雪纯，陈赟虎，王标，张涛，徐红丰

1 南京中医药大学太仓附属医院 江苏太仓 215400

2 太仓市浏河人民医院 江苏太仓 215400

3 常州市中医医院 江苏常州 213004

心律失常是心血管系统的常见病，据文献报道，该病占心内科住院患者的26.8%，其中室性早搏（简称室早）占比高达11.6%[1-2]。低危室早通常无害，但高危室早可危及生命。因此，降低室早的危险分层十分重要[3]。现代医学通常利用抗心律失常药及消融手术降低危险室早的危险性，但存在致心律失常、费用昂贵、手术风险高等局限性。室早归属于中医“心悸”疾病的范畴。归脾汤是治疗心悸的一首经典名方，目前尚无利用该方降低室早危险分层的研究报道。穴位贴敷是近年来应用越发广泛的一项中医外治适宜技术，联合内服中药通常有着增效的作用。因此，本研究旨在探索利用传统中医名方-归脾汤联合穴位贴敷降低室早危险分层的疗效和安全性，为今后的相关研究提供一种新的思路和方法。

资料与方法

1 诊断标准

1.1 西医诊断标准 参照《2020室性心律失常中国专家共识（2016共识升级版）》[4]相关标准拟定。定义为希氏束及其分支以下心室肌的异位兴奋灶提前除极而产生的心室搏动。典型的心电图表现为提前出现的宽大（时限通常大于0.12s）畸形的QRS-T波前无窦性P波，T波方向与QRS的主波方向相反，伴有完全性的代偿间歇。

1.2 中医证候诊断标准 参照国家“十二五”本科国家级规划教材《中医诊断学》[5]中心脾两虚证进行辨证分型。主症：心悸，神疲，乏力，懒言，气短，自汗，面色淡白；次症：眩晕，不寐，手足不仁；舌脉：舌质淡，苔少或无，脉细。具备主症3项或主症2项＋次症3项以上，结合舌脉即可诊断。由2位及以上高级职称中医师或者高年资主治中医师进行辨证质量控制。

2 纳入和排除标准

2.1 纳入标准 ①符合上述西医及中医证候诊断标准；②年龄18～90岁；③非持续卧床状态；④自愿加入本试验，签署知情同意书，有较好的依从性；⑤近1月未服用其他对本试验造成干扰的药物。

2.2 排除标准 ①合并持续性室性心动过速、心室颤动、阿斯综合征；②终末期肿瘤；③心、肺、肝、肾功能严重衰竭；④近1周内、目前口服其他中药汤剂；⑤过敏体质及对本试验用药过敏；⑥合并精神病；⑦严重感染未控制；⑧孕妇及哺乳期。

3 一般资料

选择2022年1—10月南京中医药大学太仓附属医院心病科住院部或门诊部就诊的符合纳入标准的心脾两虚型室早患者共74例作为研究对象。利用SPSS 26.0软件的随机函数功能（RV.Bernoulli，参数设置为0.5）产生包含0（代表治疗组）和1（代表对照组）的随机数字序列。患者按纳入顺序及对应的随机数字序列进行分组，治疗组和对照组各37例。治疗组男20例，女17例；年龄35～81岁，平均年龄（63.12±12.42）岁；平均病程（4.31±0.82）个月；合并症21例。对照组男19例，女18例；年龄38～79岁，平均年龄（62.73±10.95）岁；平均病程（3.92±0.92）个月；合并症23例。2组患者在年龄、性别、病程、合并症（高血压、2型糖尿病、高脂血症、冠心病等）等一般资料方面的比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究包含CONSORT所列的基本要素，经医院伦理委员会批准，患者均知情同意，并签署知情同意书。

4 治疗方法

4.1 对照组 对入组患者进行室早的知识宣教，改变不良生活方式，戒烟酒，健康饮食、运动，保持情绪稳定等。室早现代医学标准抗心律失常治疗：根据患者入院时的临床背景、症状、心电图和心脏生物标志物水平等一系列表现确定患者整个住院期间的诊疗方案。具体包括：琥珀酸美托洛尔47.5mg，1次/d（生产厂家：AstraZeneca AB公司；批准文号：国药准字J20150044；规格：47.5mg/片）；盐酸索他洛尔80mg，2次/d（生产厂家：鲁南贝特制药有限公司；批准文号：国药准字H20000238；规格：80mg/片）；盐酸胺碘酮0.2g，1次/d（生产厂家：赛诺菲杭州制药有限公司；批准文号：国药准字H19993254；规格：0.2g/片）；盐酸美西律片150mg，每8h1次（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司；批准文号：国药准字H31021874；规格：50mg/片）。所有药物的用量、频次、靶剂量依据患者临床实际进行适当调整，以达到最佳用药剂量及频次。

4.2 治疗组 对照组治疗基础上加归脾汤及穴位贴敷。方药：生晒参10g，黄芪30g，木香10g，当归10g，白术10g，朱茯神10g，龙眼肉15g，远志10g，酸枣仁15g，炙甘草5g，大枣10g，生姜3片。每日1剂，由南京中医药大学太仓附属医院中药房统一煎取2袋各100mL，早、晚餐后30min分次口服。穴位贴敷：五味子、瓜蒌皮、珍珠母、檀香、砂仁各10g，将其研磨为细末，以白醋调制成药膏，取适量涂在4cm×3cm大小的穴位贴上。按操作规范贴敷于关元、气海、膻中、足三里、三阴交穴，每次贴敷6～8h，1次/d。2组均治疗8周后进行疗效观察。

5 观察指标及方法

5.1 中医证候积分及疗效评价评估2组患者治疗前后中医证候积分变化情况。按上述中医证候诊断标准的主症和次症项目分别赋分：心悸，神疲，乏力，懒言，气短，自汗，面色淡白，眩晕，不寐，手足不仁。按项目无、轻、中、重分别计0、1、2、3分，总积分越高，症状越重。疗效评定采用尼莫地平法。显效：证候总积分减少率≥70%；有效：证候总积分减少率≥30%，＜70%；无效：证候总积分减少率＜30%。

5.2 十二导心电图及24h动态心电图 据十二导联心电图计算室早的联律间期（QR’）、QT间期、RR间期、QRS波的时限和振幅，以及观察室早QRS-T波群的切迹、T波形态（高尖、多型）等。动态心电图报告记录24h室早总数。

5.3 Lown分级 共分5级。0级：无室早；1级：少于30次/h；2级：多于30次/h；3级：多形性室早；4级：成对或连续3次以上的室早；5级：R on T型室早。分级越高危险性越高。

5.4 室早指数 为QR’/QT比值，当比值为0.6～0.85时，提示室早发生较早，落在心肌细胞易损期进而诱发室性心动过速及心室颤动的危险性增大。

5.5 室早易损指数 为基础QT间期×前一心动周期（RR）/QR’的数值。室早易损指数对判定QT间期延长时室早诱发室性心动过速及室颤有一定的意义。一般认为，指数为1.1～1.4时，室早易促发室性心动过速；当指数大于1.4时则易促发心室颤动。

5.6 安全性指标 治疗前后检测患者血常规、肝功能、肾功能、电解质、凝血功能等指标。观察用药后有无腹泻、呕吐、便秘以及穴位贴敷部位的皮肤有无红肿、破溃、瘙痒等不良反应情况。

6 样本量估算

以中医证候积分变化为计算指标。根据本研究前期观察，设定治疗后，治疗组的积分可减少约9分，对照组可减少5分，标准差（SD）约为4分。设定α（Ⅰ型误差）=5%和β（Ⅱ型误差）=0.1时，利用PASS软件估计样本量至少为每组21例。

7 统计学方法

采用SPSS 26.0进行统计。首先通过Kolmogorov-Smirnov检验（K-S检验）确定连续变量的正态性。符合正态分布或者轻度偏态分布的连续变量以（±s）表示，否则以中位数和四分位数表示[M（P75-P25）]。如果连续变量满足正态分布和方差齐性的假设，则使用t检验。否则，进行非参数Wilcoxon秩和检验。对有序变量进行非参数Wilcoxon秩和检验。计数资料以频数表示，采用检验。P＜0.05（双边）被认为具有统计学意义。

结 果

1 中医证候积分比较

治疗前2组中医证候总积分无显著差异（P＞0.05）。治疗后2组中医证候总积分均低于治疗前（t治疗组=2.752，P＜0.01，t对照组=2.054，P＜0.05），治疗组的中医证候积分改善情况优于对照组（t组间=2.965，P＜0.01）。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候总积分比较（±s）

表1 2组治疗前后中医证候总积分比较（±s）

组别例数治疗前总积分治疗后总积分治疗组3721.47±4.3210.36±3.24对照组3720.68±4.6516.32±4.71

2 中医证候疗效比较

治疗组的中医证候有效率显著高于对照组（χ2=4.385，P＜0.05）。见表2。

表2 2组中医证候疗效比较

3 24h室早总数比较

治疗前2组24h室早总数无显著差异（P＞0.05）。治疗后2组24h室早总数均低于治疗前（t治疗组=702.5，t对照组=820.5，P均＜0.05），2组的早搏总数改善情况无显著差异（P＞0.05）。见表3。

表3 2组24h室早总数比较[M（P75-P25）]

4 Lown分级比较

治疗前2组Lown分级分布情况无显著差异（P＞0.05），治疗后治疗组Lown分布情况优于治疗前（Lown1～2级占比增高，3～5级占比降低）（z=-3.238，P＜0.01），治疗组的改善情况优于对照组（z=-2.116，P＜0.01）。见表4。

表4 2组Lown分级比较

5 室早指数比较

治疗前两组室早指数无显著差异（P＞0.05），治疗后治疗组室早指数改善显著且优于对照组（t治疗组=2.836，t组间=2.769，P均＜0.05）。见表5。

表5 2组室早指数效比较（±s）

表5 2组室早指数效比较（±s）

组别例数治疗前室早指数治疗后室早指数治疗组370.74±0.210.83±0.16对照组370.69±0.180.71±0.22

6 室早易损指数比较

治疗前两组室早易损指数无显著差异（P＞0.05），治疗后治疗组室早易损指数改善显著且优于对照组（z治疗组=-2.878，z组间=-2.153，P均＜0.05）。见表6。

表6 2组室早易损指数比较

7 室早QRS-T波群形态比较

治疗组28例患者出现了室早QRS-T波群形态优化，对照组12例出现了优化，治疗组优化情况优于对照组 （χ2=13.929，P＜0.01）。见表7。

表7 2组室早形态比较

8 安全性指标比较

2组患者治疗前后血常规、肝肾功能等安全性指标均无显著变化（P＞0.05）。治疗期间2组均未出现明显不良反应。

讨 论

室早在普通人群中的发病率为1%～4%，且发病率随年龄增长而增加，在＞75岁的人群中，其发病率高达69%[4]。偶发室早常见于无结构性心脏病的个体，而频发室早通常被认为是潜在的心脏基质异常的表现。目前，临床上已经将多形态或高负荷室早作为是否会发生室速、室颤、心源性猝死的重要预测指标，通过早评估、早治疗可以有效降低恶性心律失常事件的风险[6]。因此，临床医生在评估室早时，需要对其进行正确的危险分层及预后的评估。目前室早的治疗方法以口服抗心律失常西药为主，针对室早诱导性心肌病患者或症状明显的频发室早患者，可以推荐导管消融治疗。但西药存在的毒副作用和局限性、导管消融术严格的适应症、高昂的费用以及带来的操作创伤均令部分患者获益下降[7]。在《2020室性心律失常中国专家共识（2016共识升级版）》中肯定了中医药治疗室早存在一定的优势。中医药不仅可以减少室早数量，而且不增加窦性心动过缓风险，甚至能提高窦性心率。中医药已逐渐成为治疗室早的重要方法，且被越来越多的患者接受。

祖国医学将室早归属于“心悸”范畴，早在《黄帝内经》中即有心悸相关的记载。心悸临床多呈发作性，轻者发为“惊悸”，重者即为“怔忡”[8]。心悸病变部位在心，与肝、脾、肾密切相关，主要分虚实两个方面，虚者包括脏腑气血、阴阳亏损，多心失所养而致心悸，实者则由于痰火扰心、心血瘀阻[9]。本病总属本虚标实证，虚实之间可以相互夹杂或转化。心主血，思虑过度或脾胃生化无源致阴血亏少，心失所养，神无所藏，可引起神不安而志不宁，从而易导致心悸。心悸常见的辨证有心虚胆怯证、心血亏虚证、阴虚火旺证、心脉瘀阻证、水饮凌心证[10]。《素问·经脉别论篇》曰：“食气入胃，浊气归心，淫精于脉。”脾胃为仓廪之海，主受纳腐熟、运化水谷精微，为后天之本、气血生化之源。心脏血脉之盈亏，实责之于脾胃之盛衰。《景岳全书·怔忡惊恐论治》中载：“心脾血气本虚，而或为怔忡，或为惊恐。”可见，心脾两虚是心悸发病的重要病机之一[11]。归脾汤是补气养血、健脾养心的经典名方[12]。其中，人参、白术、黄芪、炙甘草补气健脾，当归、龙眼肉、酸枣仁补血养心，茯神、远志宁心安神，木香行气醒脾，使本方补不碍脾、补而不滞，少配生姜、大枣以和中调药。全方共奏补气养血、健脾宁心之功效，具有心脾同调之妙。其中，人参、甘草等单味中药已被临床证实具有较好的抗心律失常作用[13]。

穴位贴敷疗法是以中医经络学说为理论基础，将中药或中药内提取物与适宜基质及透皮吸收促进剂均匀混合而制成适宜剂型，贴敷于人体穴位的一种中医外治疗法[14-15]。《灵枢·经筋》曰：“经脉者，所以决生死，处百病，调虚实，不可不通。”穴位贴敷以中医理论为基础，以整体观念及辨证论治为原则，以经络学说为指导，辨证选取中药贴敷于相应的腧穴，通过刺激穴位达到疏通经络、调畅气血，促进药物吸收，从而发挥其药理作用[16]，正如《理瀹骈文》中所言：“切于皮肤，彻于肉里，摄入吸气，融入渗液。”另外，穴位贴敷疗法避免了药物可能发生的肝脏首过效应，以及胃肠灭活破坏药性，同时能降低药物副作用发生。临床毒副作用小，药物释放时间长。现代研究证明：中药从体外作用于人体穴位，使该穴位的皮肤、神经、血管、淋巴等组织结构均发生了一定变化，同时认为穴位是微循环密集开放的集中点[17]。中药经穴位发挥临床药效，体现内病外治之效。有研究表明，穴位贴敷疗法联合西医常规治疗室早疗效满意[18]。本研究中使用的穴位贴敷药方中五味子益气宁心，珍珠母镇心安神，瓜蒌皮利气宽胸，檀香、砂仁行气调中。选取的穴位关元、气海归任脉，具有补益气血之功效，足三里归足阳明胃经，为全身强壮要穴，三阴交归足太阴脾经，为肝脾肾三阴经交会穴，既能健脾和胃，又能调补肝肾，行气活血，疏通经络，膻中属八会穴中的气会，且募集心包经气血，可调畅周身气血，通过对上述穴位的刺激，达到调畅脏腑经气失调，联合归脾汤口服汤剂协调发挥药物归经和功效，明显增强治疗效果。

既往报道的中医药干预室早的相关研究往往侧重于减少室早总数，较少涉及室早的危险分层，对于能否降低或者避免室早诱发的急性心血管事件风险并不明确。本研究观察指标除中医证候疗效、中医证候积分外，主要观察了室早的危险分层指标，包括室早总数（负荷）、Lown分级、室早指数、室早易损指数以及室早QRS-T波群形态等。1971年美国医生Lown和Wolf在循环杂志发表的《冠心病猝死》一文中，Lown首次提出冠心病伴发室早的分级法，即Lown分级，根据室早的频率及形态，将室早分为5个级别，该经典分级方法简单直观沿用至今，目前不仅是临床对冠心病患者室早严重程度的定量评估，也作为功能性与器质性室早鉴别的主要依据[19]。有研究表明，Lown分级在2级以上者提示发生在器质性心脏基础上，而3级以上复杂性室早已被列为警报性心律失常，Lown分级越高，临床意义越大[20-21]。当室早指数＜0.85时，室早容易引起室速或室颤[20]。Han观察到长间歇后出现的室早容易诱发室速，提出将室早易损指数作为室速的预测指标，同时根据计算公式认为指数≥1.1时易发生室速，＞1.4则高度提示存在室颤的危险[22-23]。室早QRS-T波群形态则在室速预测中有着较高的预测价值[24]。本研究观察到，归脾汤联合穴位贴敷能有效降低上述危险分层指标。高危室早的具体发病机制目前仍不确切，可能涉及到多种发病机理。现有的国内外研究资料表明，高危室早发病可能与非缺血性病因的左心室瘢痕（心肌炎症等）、遗传性心肌病家族史、隐匿性心肌细胞异常、心肌纤维化、心肌能量代谢异常等因素有关[25-27]。因此可以合理提出假说，本研究中的归脾汤联合穴位贴敷可能通过调控、干预上述致病机制而起到降低危险分层的作用，但尚需进一步研究证实。

综上所述，归脾汤联合穴位贴敷能安全有效地降低心脾两虚型室早患者的危险分层，进而降低心血管事件风险，较单纯现代医学干预有一定的优势，有着较广泛的应用前景。但同时本研究也存在一定局限性，如纳入的样本量偏少，随访时间短，起效机制不明确等。今后需进一步扩大样本量，深入探索现代医学作用机制，建立包含中医药因素在内的室早危险分层评分系统，以提供更高质量的循证依据。