葶苈大枣泻肺汤治疗呼吸系统疾病的研究进展*

何慧丽，梁爱武，2，蔡宇轩，赵新伟，蒙建华

1 广西中医药大学 广西南宁 530001

2 广西中医药大学附属瑞康医院 广西南宁 530000

呼吸系统疾病是我国常见的疾病之一[1]，近年来其医疗保险支出呈现逐年上升趋势，防治形势严峻[2]。虽然抗菌药物能降低呼吸系统感染的发病率，但抗菌药的不合理应用，使呼吸系统疾病的患病率有增无减[3]。寻找新的治疗方案势在必行。葶苈大枣泻肺汤出自仲景《金匮要略》，仅由葶苈子、大枣两味药组成。葶苈子泻肺平喘，利水消肿，大枣具有补脾建中、顾护正气之功。整方祛邪与护正合用，使邪去正安。临床研究中该方多与他方合用治疗呼吸系统疾病，体现出中医异病同治的辨证思维。该文通过相关研究进行整理归纳，对该方在呼吸系统中的临床应用、现代药理研究、动物实验展开以下综述。

临床研究

1 肺炎

是一类以肺部感染病原体而出现咳嗽、咳痰、发热等呼吸道症状的疾病。本病以实证居多，多因外感邪气所致。有学者[4]指出老年性肺炎正气虚弱，宗气不足，基础疾病多，中医属“悬饮”“支饮”范畴，治疗上应兼护正气。该方药少力专，符合小儿及老年肺系疾病易传脾脏的特点，恰与治则“补土泻肺”相应。目前现代医学治疗肺炎通常以使用抗生素为主，但由于抗生素的滥用及耐药性的产生，肺炎的治疗面临巨大挑战。中药治疗因具有多靶点、多途径、不良反应低等优势，成为当前治疗肺炎的关键途径。

李云飞[5]在治疗中老年社区获得性肺炎中得出，此方加味联用抗生素，在改善临床症状、降低炎症指标、缩短患者的康复时间方面，均优于西医治疗组。临床上该方与五虎汤合用可以治疗小儿肺炎，能显著缩短咳嗽消失时间、降低外周血CD8+水平与炎性指标，提高CD4+、CD4+/CD8+水平，减轻机体炎症反应，且肾损害小[6-7]。此外该方还被纳入新型冠状病毒肺炎属湿热疫毒蕴肺证的基础治疗方之一[8]。上述研究体现出该方不仅临床疗效佳，且对机体损害小，可以广泛应用于肺炎的治疗。

2 慢性阻塞性肺疾病

是气道或肺泡长期处于异常炎症状态，从而出现呼吸困难、咳嗽、咳痰等一系列呼吸道症状的慢性疾病。传统医学认为属“肺胀”“喘证”“咳嗽”范畴。其多因外感邪气，情志不畅、久病劳欲等导致肺气上逆，引动痰饮，久致痰淤结肺。慢阻肺作为呼吸系统常见的慢性疾病，炎症是其诱发因素，抗生素过度使用易降低药物敏感性及临床疗效。多项研究显示加服该方在治疗中具有良好的临床价值。

程正良等[9]针对40例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，在常规西医治疗基础上加用该方合桂枝茯苓丸加味，发现临床症状、动脉血气指标、血清炎性指标方面改善显著，且在减轻并发症及缩短病程方面均优于西医治疗组。李广州等[10]使用相同的方法得出观察组连续治疗2周后患者血清降钙素原、C反应蛋白指标、改良版英国医学研究委员会呼吸问卷（mMRC）、自我评估测试问卷（CAT）评分降低显著，肺功能FEV1、FEV1/FVC指标显著增加，说明常规西医治疗结合内服葶苈大枣泻肺汤加减可以减轻炎症反应，改善临床症状及肺功能，提高患者生活质量。以上研究表明该方治疗慢阻肺急性加重期的临床疗效显著。

3 哮喘

是多种原因导致反复以呼气性呼吸困难为主的一种气道可逆性气流受限的疾病。中医归属“哮病”范畴。多由外感邪气，内合于肺，引动体内“宿痰”，痰气互结，阻塞气道所致。化痰平喘下气是中医治疗的关键点。现代医学治疗哮喘的常规方案包括解痉、抗炎等。吸入性糖皮质激素是治疗哮喘的基础用药，其能通过增加支气管细胞内cAMP数量，从而舒张痉挛的气道平滑肌，此外还能干扰炎症因子嗜酸性粒细胞、白介素6、组胺等炎症因子的释放而发挥良好的抗炎作用[11]。但随着深入研究发现西医治疗的远期临床效果不佳，临床上需要一种新的治疗方案弥补其不足，随着中医药研究的深入，许多临床工作者发现葶苈大枣泻治疗哮喘临床疗效突出。

夏小辉[12]以西医常规治疗联合葶苈大枣泻肺汤为基础，对不同证型支气管哮喘患者进行中医辨证加减用药，得出其在改善肺功能及临床症状、缩短住院时间、降低住院费用方面均优于西医治疗组，且安全性高。扎亚东[13]对支气管哮喘患者采取西医加服该方的治疗方案，发现能明显缓解临床症状、改善肺功能。李霞等[14]通过研究发现，该方联合西医治疗支原体肺炎合并支气管哮喘急性发作患儿的临床疗效佳，治疗后肠道菌群稳定性及数量增强，呼吸困难等临床症状及血清中炎性指标下降显著，猜测可能是通过增强肠道菌群的稳定性从而减轻哮喘患者气道的炎症及临床症状，具体作用机制还有待进一步实验验证。

4 结核性胸膜炎（Tuberculous pleurisy，TBL）

是结核分歧杆菌及其代谢物侵犯胸膜引起变态反应，从而出现胸腔积液、胸膜变厚的一类胸膜炎症疾病。中医属“咳嗽”“胁痛”“悬饮”“痰饮”“肺痨”等范畴。祖国医学认为其病机为肺虚卫表弱，外邪犯肺，肺失宣降，饮留胸胁。中医治疗时以泻肺利水为主。西医以抗结核、胸腔置管引流并胸腔内注药等治疗为主。虽能临床治愈，但抗痨的不良反应及胸腔穿刺的创伤性降低了患者的生活质量。多项研究发现西医治疗联合该方能促进胸腔积液的吸收，增强临床疗效，提高患者的生活质量。

石德祥等[15]通过随机对照试验对TLB患者在常规抗痨、穿刺引流胸腔积液的基础治疗上内服该方，发现较西医组相比，能显著减缓TBL胸膜增厚的进展、缩短胸腔积液吸收的时间、改善肺功能、降低炎性因子水平。薛建华等[16]应用该方加味联合尿激酶治疗包裹性TBL1周后，得出其明显缓解咳嗽、咳痰、发热、胸痛等症状，加速胸腔积液吸收，缩短住院天数。此外，陈衍智等[17]针对少量恶性胸腔积液患者采用该方加味治疗1月后，发现患者胸闷、气喘、咳嗽、咳痰等症状显著改善，且最低有效率达71.9%。整个实验过程，无患者出现胃肠道不良反应及肝肾功能受损。说明葶苈大枣泻肺汤加味在少量胸腔积液、胸穿引流不畅的包裹性胸腔积液的治疗中临床价值重大。其无创、安全的优势值得临床进一步推广。

5 肺源性心脏病

是因长期的慢性肺系疾病引起肺动脉高压导致心、肺功能下降的慢性疾病。传统医学属于“喘证”“肺胀”等范畴。肺久病及心，痰淤阻滞，导致肺气失宣，肺气上逆则喘，肺失宣发致水肿。现代医学常采用吸氧、抗感染、控制心室率等对症治疗。虽能及时控制临床症状，但易反复发作。相关研究证实该方在肺心病的治疗中疗效显著。

贺生成[18]采用常规西医治疗和内服此方治疗肺心病急性发作期患者，发现能显著改善心悸、咳嗽、咳痰、气喘。临床上该方治疗肺心病常与真武汤、三子养亲汤、瓜蒌薤白半夏汤、麦门冬汤合用[19-21]，能显著改善气促、紫绀、水肿等症状及血气指标，还能减轻血氨基末端脑钠肽前体水平，减缓疾病发展的进程。肺心病是一个多系统的慢性疾病，葶苈大枣泻肺汤与他方合用能发挥更好的临床疗效。

6 肺癌

肺癌患者临床上一般采用放化疗、手术治疗，但其在治疗中出现的不良反应及并发症带来的痛苦降低了患者的生活质量和治疗信心。中西医综合治疗已成为临床应用的发展趋势。以下相关临床研究体现出了葶苈大枣泻肺汤在治疗肺癌中的优势。

舒昌发[22]在GP化疗方案基础上联合葶苈大枣泻肺汤治疗肺癌合并恶性胸腔积液患者，结果显示癌症患者生命质量测定量表及血清中T细胞亚群指标水平比单纯化疗组增高，而疼痛评分降低。段凯男[23]对非小细胞肺癌并发恶性胸腔积液患者采用顺铂联用该方，发现其在改善患者肺功能、提高临床疗效、降低体内D-二聚体、提高血清免疫组化因子均优于西医治疗组。葶苈大枣泻肺汤作为治疗肺癌的基础方，临床上常合用苓桂术甘汤、导痰汤等[23-25]，其临床疗效均强于单纯使用西医治疗。

7 肺脓肿

是肺部厌氧菌感染导致发热、胸痛、咳脓痰的肺系常见疾病。中医属“肺痈”范畴。因风热犯肺，久致气血凝滞，而成脓痈。临床上以利气化痰排脓为治则。

王文静[26]对使用甲硝唑治疗的肺脓肿患者加服该方1周后，其临床症状、肺功能指标FVC、FEV1、PEF水平及血清IL-2水平均明显改善，说明该方能减轻肺脓肿患者临床症状，改善患者肺功能，同时降低炎症反应。此外，陶银煜等[27]采用相同的方法证实肺癌患者服用葶苈大枣泻肺汤后肺功能、血气指标得到改善，血清炎症因子下降明显，且不良反应轻，值得临床推广运用。

现代药理研究

随着现代科学技术的不断完善，许多研究者们对中药方中的有效成份展开研究。现代药理学研究充分证明葶苈大枣泻肺汤具有止咳、强心利尿、抗炎、抗肿瘤等药理作用。下面对该方中主要起药理作用的药物展开分析。

1 葶苈子

葶苈子中的主要活性成份有槲皮素、山柰酚、β-谷固醇、芥子苷、黄白糖介苷、总黄酮等，这些成份在呼吸系统疾病发挥着抗炎、止咳、抗肿瘤的作用[1，28]。最近有研究证实槲皮素能激活PTEN蛋白表达含量，从而阻止下游炎症因子的分泌，表现出较好的抗炎、抗肿瘤作用[29]。门翔等[30]研究者通过实验证实槲皮素可以通过下调肺纤维化小鼠TGF-β1、P38 MAPK、NF-kB及p-P38 MAPK蛋白表达含量从而发挥抗炎、抑制肺纤维化作用。NF-kB作为炎症反应的重要转录因子，在哮喘等慢性炎症性疾病患者中表达量居高[31]，一项研究证实山柰酚通过抑制NF-kB信号通路的表达进一步减轻流感小鼠的肺部炎症[32]。周强等[33]在研究β-谷甾醇对急性肺损伤小鼠的炎症作用机制的实验中，得出其可通过阻止IL-1、IL-6、IL-10等炎症因子的释放减轻气道黏液物质从而起到止咳平喘的作用。现代药理学表明芥子苷尚有抗癌[34]和止咳[35]等疗效。黄白糖介苷则被认为有保护心肌细胞、抑制心室重构、降低肺动脉高压的作用[36]。袁方[37]通过实验研究得出葶苈子中总黄酮能抑制气道平滑肌细胞增殖、抑制哮喘气道重塑而减轻哮喘小鼠气喘的症状。张桐等[38]证实葶苈子提纯物可以有效降低小鼠细胞中IL-1、IL-6、IL-10的水平从而起到良好抗炎的作用。上诉研究都表明葶苈子在抗炎、抗肿瘤方面作用显著。

2 大枣

大枣的主要成份为小霹碱、多糖、大枣环磷酸腺苷（cAMP）、芸香苷等，这些成份具有抗氧化、抑制肿瘤、增强免疫力等治疗作用[39]。其中小霹碱可以通过抑制细胞TLR4/MyD88依赖型信号通路、减少NLRP3炎症小体的表达，从而达到抑制炎症反应的作用[40]。有研究证明大枣多糖对DPPH·羟基自由基以及超氧阴离子有较强的消除能力，从而起到抗氧化的作用[41]。纪小龙等[42]对结肠癌小鼠采用大枣多糖治疗后，发现其厚壁杆菌/拟杆菌数量下降，胃肠道症状缓解，推测大枣多糖可以改善结肠癌症小鼠肠道微生物群功能从而起到预防癌症的作用。有研究者让慢性疲劳综合征的小鼠将服用大枣多糖提取物，发现不仅能改善小鼠乏力的症状，还提高了T淋巴细胞增殖能力[43]。

通过以上研究发现，葶苈大枣泻肺汤中各有效成份体现出相互协同之功，其不仅局限在药物之间还体现在单味药有效成份间。例如葶苈子中的槲皮素、大枣中的小霹碱都具有抗炎的作用，体现了不同药物的有效成份发挥着协同作用以增强疗效；而葶苈子中槲皮素、山柰酚等有效成份都具有相同的抗炎作用，体现出相同药物的不同有效成份之间发挥着相同的作用以增强疗效；以上可使用中医方剂学中“相须”原理来解释。葶苈大枣泻肺汤中大枣具有增强免疫力的作用，而葶苈子的作用集中在抗炎、止咳平喘，与中医治则中的泻肺补土相应。脾胃中焦强健，运化水湿能力强，肺气得中焦之气巩固，肺气宣降正常，疾病则易去。是因外邪侵袭，肺先受之，肺性娇，若正气虚弱，则邪不易祛，所以临床上治疗呼吸系统疾病以提升机体免疫力为辅。该方配伍严谨，祛泻兼护正，能广泛使用于呼吸系统疾病的治疗。

以整方为研究对象的动物实验研究

动物实验作为医学发展至关重要的一部分，为临床提供了宝贵的科学依据，近年来该方在呼吸系统疾病的研究中取得了一定的进展。葶苈大枣泻肺汤最主要的作用是抗炎。炎症作为呼吸系统疾病的重要发病因素，能诱发或加重COPD、哮喘、肺纤维化等呼吸系统疾病[44-47]。袁阮等[48]基于NO-CO代谢学说对腹腔注射卵清蛋白OVA雾化溶液造模成功的哮喘小鼠，分为正常组、模型组、葶苈大枣泻肺汤组（TD组）和地塞米松组（Y组），小鼠病理切片提示：模型组小鼠小肠推进率和D-木糖排泄率异常，证实了哮喘小鼠同时存在肺肠功能紊乱；TD组和Y组小鼠肺部及支气管炎性细胞浸润评分明显低于模型组，且TD组平均最低，证实该方可以通过改善NO-CO代谢从而减轻炎症反应。其机制可能是信使分子CO通过间接干扰NF-kB信号通路而改善细胞炎症过程。张贝贝等[49]通过实验发现服用此方的哮喘大鼠不仅咳嗽、喘息的临床症状明显缓解，其肺部组织病理切片提示肺泡间隔增厚及炎性细胞浸润程度远低于对照组。以上动物实验研究表明，葶苈大枣泻肺汤在呼吸系统疾病的治疗中主要发挥抗炎作用，且呼吸系统紊乱与胃肠功能紊乱之间有着密切关注，也为肺脾同调治疗原则提供了科学依据。但与临床研究相比该方的作用机制还需要更多实验进一步验证。

讨论与展望

综上，该方治疗肺部疾病临床效显著。相关研究可归纳总结得出以下四点：一、目前现代医学治疗呼吸系统疾病以使用抗生素抗感染为主，抗生素的过度使用降低了药物的敏感性及治疗效果，而中医药防治呼吸系统疾病历史悠久，更具综合治疗优势。虽然葶苈大枣泻肺汤因其药味少，不能满足临床疾病的复杂性，单方临床研究价值低。但是现代研究认为其具有多靶点、多途径、不良反应低的特点，能弥补单纯西医治疗的局限性，增强临床疗效，具有重大的临床意义，值得临床推广。二、该方在肺部疾病中的研究热点集中在胸膜炎、肺癌、肺炎。临床研究证实该方能较好的吸收胸水，提取有效成份制成针剂是否可行，还有待大规模实验去验证。三、以整方为研究展开的动物研究尚少，其治疗呼吸系统疾病的药理机制还存有很大研究空间，例如目前有研究者在动物实验中发现葶苈子有效成份提取物抗炎效果佳，但缺少剂量、剂型的研究。四、该方能广泛治疗肺系疾病，体现出经方一方多用的魅力，同时也彰显出传统医学经久不衰的文化底蕴，激励着更多临床工作者去探究中药的魅力，将中医发扬光大是吾辈的共同目标，基于当下热点我们还需从分子角度，信号通路去解释其作用机制，科学客观地展现中医优势，推动中医走向世界。