高雌激素水平致甲状腺结节生长发病机制及中医治疗*

陈儒毓，赖倚文，高天舒

1 辽宁中医药大学研究生学院 辽宁沈阳 110847

2 辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110032

甲状腺结节是以甲状腺细胞在局部异常生长为主要特征的常见内分泌疾病之一，其检出率随着现代超声成像技术应用迅速提高，其发病机制尚不清楚。甲状腺结节好发于女性，而妊娠期的女性甲状腺结节发病率高于正常女性[1]。因此有学者猜测是否因为妊娠期间体内高雌激素水平促进甲状腺结节发生。有研究显示，甲状腺结节的风险可能与雌激素水平增高有关[2-3]。而长期的高雌激素暴露可能导致甲状腺形态改变，包括体积增大、结节内血管新生、边缘不规则等恶性征象[4]。因此，雌激素可促进甲状腺结节及甲状腺癌细胞的增殖。本文目的阐述雌激素影响异常甲状腺结节发生发展，即结节形成、增长及恶变的机制及治疗，以期更好指导临床，实现未病先防，即病防变。

西医机制

1 雌激素可诱导甲状腺细胞过度增生

甲状腺结节是内分泌临床最常见疾病之一，我国调查显示，女性甲状腺结节的患病率是男性的4～5倍，而绝经后的女性与男性甲状腺结节的发病率差异不大[5]。已有研究证实，雌激素是影响其持续增长的独立危险影响因素[2]。雌激素是一种甾体激素，主要由卵巢的卵泡颗粒细胞和卵泡内膜细胞以及肾上腺皮质分泌。它主要包括雌二醇（E2）和雌三醇（E3），通过与其受体结合发挥作用，尤其是E2发挥的作用最强。西医普遍认为，雌激素通过调控下丘脑 - 垂体- 甲状腺轴刺激促甲状腺激素（TSH）的分泌，使甲状腺滤泡细胞过度增生，逐步形成结节[3]。另一方面，甲状腺组织内芳香化酶可将雄激素转化成雌激素通过其受体或非受体的作用，激活甲状腺细胞增殖生成甲状腺结节[6]。也有研究证实甲状腺细胞是雌激素的敏感细胞，雌激素可直接或间接地作用甲状腺滤泡细胞的生长，发生病理性改变[7]。

2 妊娠期特殊时期内坏境改变促进甲状腺结节生长

临床研究表明[8]，随着妊娠和流产次数增多，患甲状腺结节的风险也会相应的升高。这说明妊娠期是甲状腺结节高发的关键时期。此外[9]，雌激素受体基因变异可能是导致自然流产的因素，其机制是削弱雌激素对甲状腺细胞的促增殖作用。有研究发现，妊娠期女性体内雌孕激素分泌增加、人绒毛膜促性腺激素（HCG）及TSH水平升高，需碘量增加等生理改变。这说明高雌激素水平与甲状腺结节发病密切相关[10]。一项研究显示，15.3%的女性在孕早期已发现的甲状腺结节在产后3个月内多次对甲状腺状态评估有一定程度的增大。亦有研究发现患甲状腺疾病孕妇随着妊娠的进行，患者体内 TSH 水平显著增加[11]。

研究表明，女性暴露于生理雌激素水平时间的长短可能会影响绝经期甲状腺结节生长。一方面，雌激素诱导血清甲状腺球结合蛋白浓度的增加（TG），可使总甲状腺激素浓度（T4）升高，相应的下调游离三碘甲状腺氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）水平，反馈促进TSH水平升高[10]，而TSH升高被普遍认为与结节性甲状腺肿相关。HCG与TSH等同属于糖蛋白激素家族。由于 HCG 有着与 TSH 相似的α-亚单位，即同样能结合TSH受体刺激激素异常分泌和甲状腺细胞过度增生。因此，高水平HCG也可导致甲状腺结节的发生。此外，妊娠期机体乏碘状态会导致甲状腺激素合成不足，引起 TSH 分泌增加，最终致使甲状腺滤泡细胞过度增生形成甲状腺结节。因此女性甲状腺结节的高患病率与其生理特性、雌激素变化及妊娠期机体的特殊性有一定的关联，妊娠可导致甲状腺结节发生，并且可增大已有的结节体积。

3 雌激素可能增加甲状腺结节恶性风险

流行病学调查发现，青春期前男女性甲状腺癌的发病率没有差异，而在女性育龄期增加至 14 倍，绝经后又下降[12]。妊娠期间恶性病变的甲状腺结节比例显著增高，约占女性所有恶性甲状腺结节发病率的10%。月经初潮早的女性中分化型甲状腺癌发病率明显高于口服避孕药和高龄首次妊娠的女性[13]，侧面说明妊娠期性激素水平的升高可能提高分化型甲状腺癌的发病率。临床研究证实[8]，妊娠期可能是甲状腺结节可疑恶性高风险阶段。随着女性患者妊娠及流产次数增加，可疑甲状腺恶性结节的风险就越高。此外，低回声是甲状腺结节恶性征象之一，研究发现[14]，雌激素可以刺激甲状腺祖细胞分化，由于缺乏合成及分泌功能，在超声中常常以低回声形式表现这些分化不完全细胞。血管新生是甲状腺癌的另一个重要特征，过度的血管生成和微血管密度增加被认为与早期肿瘤形成有关。有研究表明[15]，甲状腺血管内皮细胞中有雌激素受体的表达。而血清TSH 分泌水平是分化型甲状腺癌的有效预测指标之一[16]，多项 Logistic回归分析结果提示血清 TSH 升高是易患甲状腺癌的危险因素[17]。因此，雌激素在甲状腺细胞的高表达可能增加甲状腺癌的风险。

中医机制

1 肝郁气滞是瘿瘤发生的基础因素

甲状腺结节在中医属“瘿瘤”范畴，《医学入门》则认为“盖瘿、瘤本共一种，皆痰气结成。”明代陈实功《外科正宗·瘿瘤论》谓： “夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。”认为本病为气滞、血瘀、痰凝阻塞于颈部。甲状腺位于颈前，紧贴于气管两侧，为肝经循行所过。中医学认为，女子以肝为先天，阐释肝在女性生长发育过程中起重要作用。肝主疏泄，畅情志，其经，带，胎，乳都与肝经气血功能密不可分。有学者认为，肝主生发，下丘脑、垂体、甲状腺、性腺等腺体分泌激素的功能与之最为相关，故肝亦可主腺体之疏泄活动。即甲状腺结节的产生，与肝所主相关腺体功能很大程度相关。《诸病源候论》云 ：“瘿者，由忧结所生。＂提示肝郁气滞是瘿瘤发生的基础因素。

2 女性生理因素决定甲状腺结节易发生

《古今名医汇萃》：“妇人攘痛……或因忧思郁怒，伤损肝脾”。或因忧思郁怒、或因恚怒风热、或因胎产血崩，肝脾亏损都使得女性更易患甲状腺结节。据统计发现[18]，甲状腺结节患病多见于女性，女性患者以气郁质为主。女性因家庭琐事等生活压力烦扰，加之生理周期的影响，与男性相比更易出现情志失畅，肝郁气滞。若肝失疏泄，一者肝气郁结，气机不利，血行不畅致使瘀血内阻。二者肝火亢盛，肝木乘土，脾主思，故女性多忧思。脾胃为仓廪之官，水谷之海。若脾失健运，津液输布失常，聚湿成痰，痰气交阻。气滞，血瘀，痰凝搏结，循肝经挟瘀挟痰上行结于颈前，发为瘿瘤。综上所述，我们发现女性的生理特性决定其易出现甲状腺结节。

3 经络沟通胞宫与甲状腺

《灵枢·经脉》“肝足厥阴之脉，起于大趾从毛之际……过阴器，抵小腹……循喉咙之后，上入颃颡，连目系。”足厥阴肝经由少腹经过胞宫，向上穿过膈肌，沿着甲状腺处，向上进入鼻咽部。由此可知，肝脏的经络走行决定女性甲状腺与胞宫功能有着密不可分的关系。雌激素主要由卵巢分泌，类似于中医的精微物质。肝生理功能主要体现为：一是肝气机畅达，保证血液正常运行和水谷精微代谢输布。气行则血行，若肝疏泄功能异常，则血行不畅，血瘀停滞；气行则津布，若肝木失畅，日久水谷精微布散失常，形成痰饮水湿蕴结局部，日久瘀血、痰凝错杂停聚颈部，易发为瘿瘤。二是肝主情志，肝木调畅，则气血调和，心情愉悦，百病不生；若肝气郁结，情志抑郁，气血运行失畅，百病始生。综上所述，肝脏功能失常影响着甲状腺结节发生。三是能促进脾胃运化，脾主运化水谷精微，而肝能调畅脾胃之升降，从而促进脾胃之运化，若肝机不畅，脾胃运化失调，气血运行不畅，精微物质郁积局部无法布散于周身，日久痰瘀互结颈前，遂成瘿瘤。这一病理过程概括为： 肝经相连→气机郁结→气血精微运行失常→瘿瘤。

4 妊娠时期“阴平阳秘”易遭到破坏

唐容川在《血证论》曰：“肝为藏血之脏，血所以运行周身者，赖冲、任、带三脉管领之”。冲为血海，任主胞胎，冲任二脉在妊娠期发挥重要作用。女子以血为本，血海充盈是保证女子生理功能正常运行的物质基础。肝为将军之官，体阴而用阳，体阴者，贮藏血液。用阳者，主疏泄，畅情志，内寄相火。女子孕期，全身精血聚胞宫以养胎，易趋血海空虚，肝失所养，情志郁结，气机失调，血行不畅。因此较平素而言，妊娠期女性更易出现情绪波动，体内津液气血代谢失去平衡，致使气滞、痰浊、血瘀交结颈前形成瘿瘤。日久木旺乘土，经气不充，营脉不调，津液不布，黏滞重浊，痰凝成聚则阻碍血液正常运转，热毒伏于络脉而发甲状腺癌。

治疗以疏肝为主，辅以化痰活血、消瘿散结

首先，在日常生活中应注意未病先防，首重畅情志，重视形神俱养，节饮食、不妄作劳、起居有常，固护胃气。然后即病防变，尽早诊断，积极治疗。甲状腺结节病机基础是肝气郁滞，病理因素是气滞和痰瘀。故治疗均以疏肝解郁为主。《明医指掌》中记载：“但当破气豁痰，咸剂以软其坚结，自然消散”。因此，在治疗时除疏肝解郁，还应化痰活血、消瘿散结。常用方剂有逍遥散、半夏厚朴汤、海藻玉壶汤等，若颈部异物感明显，则加薄荷，牛蒡等以利咽消瘿；若结节内血流丰富，或伴甲亢者，应加栀子，牡丹皮等以疏肝泻火；若伴月经不调，倦怠乏力，应加黄芪、莪术以益气化瘀等；甲状腺结节合并乳腺增生，可加香附、柴胡、郁金以疏肝理气散结等；若伴子宫肌瘤，则加茯苓、红花、鳖甲等以活血化痰。

小结与展望

普遍观点认为，高雌激素水平可能与甲状腺结节发病关系密切。长期暴露于高雌激素可导致甲状腺结节发病，生长及恶变。从中医角度出发，肝郁气滞为甲状腺结节的基础因素，女性生理因素影响甲状腺结节发生，经络沟通两个腺体使其密切联系，而妊娠期独特的内环境改变为甲状腺结节发病提供了有利条件。目前两者相关性的大样本临床与实验研究仍缺乏，未来应进一步进行基础研究以明确两者之间相关性，并验证其具体发病机制。