中药复方制剂治疗血管性痴呆的临床作用机制*

李伟盟，李彬，于淼，李冰，刘海妮，范耀宗

1 山东中医药大学 山东济南 250355

2 山东省青岛市中医医院 山东青岛 266033

3 山东省青岛市西海岸新区中心医院 山东青岛 266555

血管性痴呆（Vascular dementia，VaD）是指缺血性卒中、出血性卒中以及造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所导致的严重认知功能障碍的综合征。其仅次于阿尔茨海默病，成为第二大常见的痴呆类型[1]。在欧美国家VaD患病率0.9% ～ 1.3%，但在发展中国家VaD患病率却高达30%。[2]研究显示，在我国血管性痴呆的发病率为2.42 /1000人，多见于60岁及以上的老年人。[3]VaD的持续性和进展性导致患者生活质量严重下降，给患者家属造成极大的精神压力，带来较大的经济负担，耗费巨大的时间成本。VaD是一种异质性疾病，分子病理学和机制尚不明确[4]，西药治疗以胆碱酯酶抑制剂和非竞争性NMDA受体拮抗剂为主，目的是改善患者认知障碍，但效果较为局限。近年来中药复方制剂广泛用于临床，其作用机制值得深入研究。

临床作用机制

1 改善中枢胆碱系统功能障碍

VaD的发病机制可能与胆碱系统功能障碍有关，投射到海马的胆碱能神经对记忆和学习能力至关重要，海马区是脑组织最易受缺血缺氧损害的区域之一，尤其是海马CA1区，缺血缺氧会导致海马CA1区锥体神经元的丢失，从而诱发认知功能障碍。[5]海马AChE活性和ChAT活性失常，中枢胆碱系统出现障碍，进而损害学习、认知功能。裴海鸾等[6]通过实验显示开心散可通过修复胆碱能系统、抑制炎症因子释放、清除β-淀粉样蛋白以及调控tau蛋白磷酸化水平等多靶点、多通路有效缓解了大鼠的痴呆症状。LAN H等[7]观察到桃红四物汤通过调节中枢胆碱能系统，增加海马区微血管密度，改善大脑血液循环，延缓神经元细胞死亡，缓解神经损伤。

2 抑制脑内神经炎症反应

慢性脑缺血缺氧、低灌注可诱发神经保护性反应，即炎症反应，造成大脑神经元损害，最终导致认知功能下降。[8]发生脑缺血后，局部内皮细胞、神经元等被激活，释放大量炎性因子，包括促炎细胞因子和抗炎细胞因子，当两种炎性因子释放发生失衡时，便可诱导炎症细胞侵入受损的脑组织，启动炎症级联反应，导致神经细胞受损，从而引起认知障碍[9]。LI Y等[10]发现补肾醒脑汤能够减少VaD大鼠脑组织和血清中的IL-1β、TNF-α含量，增加血管内皮生长因子（VEGF）表达，并抑制VaD大鼠神经炎症反应，以加速血管修复保护脑功能。Shi H等[11]经研究认识到益智通脉汤通过NF-κB通路防止巨噬细胞过早激活NLRP3炎性小体以及抑制中性粒细胞蛋白酶活性，从而减轻脑内炎症反应和组织损伤。

3 抑制氧化应激，促进氧自由基清除

当脑组织发生缺血性损伤时，生成大量的活性氧自由基，导致氧化应激反应的产生，进而与脂质反应产生大量的丙二醛（MDA）。同时，在这一反应过程中，会对超氧化物歧化酶（SOD） 和GSH-Px等抗氧化物酶的进行大量消耗，造成大脑中自由基清除剂数量大幅减少，致使自由基大量产生并堆积，脑组织氧化和抗氧化系统失衡，最终引起海马神经元损伤，造成认知功能下降。[12]Lan Z等[13]认为当归芍药散（DSS）能减弱D-半乳糖（D-gal）诱导衰老小鼠海马的氧化应激，提高抗氧化防御系统的活性，调节Bcl-2、Bax和caspase-3蛋白的表达来增强小鼠认知功能。Wu W等[14]提出黄连解毒汤通过降低大鼠海马Aβ和APP水平，增强T-SOD和GSH活性，降低MDA浓度，促进更好的学习和记忆能力。Yang K等[15]研究结果表明补阳还五汤的机制可能与上调Sirt1蛋白、Bcl-2蛋白，及下调Bax蛋白、caspase-3蛋白等表达有关，以保护大鼠海马神经元，抑制细胞凋亡。

4 改善突触可塑性，减轻自噬降解功能障碍

突触是一种神经信号传导机制，其可塑性在学习、记忆等认知活动中具有重要的作用。[16]自噬可抑制神经元凋亡，在脑缺血后发生神经保护作用[17]，脑缺血发生后脑组织长时间处于低血流灌注状态，使细胞自噬和Aβ的代谢异常，自噬降解功能出现障碍，Aβ沉积，导致神经突触损害[18]。海马区神经元突触树突分支减少，以及树突棘密度减低都是加重VaD认知功能障碍的重要因素。Iwasaki K等[19]表示抑肝散能使VaD大鼠海马组织中CaMKP-Ⅱ和突触素的表达明显增加，从而大鼠学习能力改善。赵梓婷等[20]证实滋肾活血方因干预Pink1/Parkin信号通路，使自噬小体和自噬溶酶体的数量增加，并增加线粒体自噬相关蛋白表达，促进大鼠海马CA1区神经元再生，提高VaD模型大鼠的学习和记忆能力。

5 抑制神经细胞凋亡

慢性脑灌注不足（CCH）[21]可激活toll样受体4（tlr4），引起肿瘤坏死因子-α （TNF-α）和白细胞介素-1β （IL-1β）的释放，诱发神经炎症反应，tlr4随即激活下游的p38分裂原激活蛋白激酶（p38mrpk），致使神经细胞凋亡。[22]Bcl-2蛋白家族在神经元凋亡途径中起关键作用。[23]Wu L等[24]研究显示益肺宣肺降浊方能减弱Bcl-2蛋白的表达，抑制海马细胞凋亡，改善脑缺血/再灌注大鼠的记忆障碍。此外，益肺宣肺降浊方还可增强PKA/CREB信号传导来发挥作用。Lv B等[25]发现中药脑心通胶囊具有抗神经细胞凋亡，促进脑血管扩张，改善微循环，改善脑组织缺氧，进而提高脑缺血后的神经功能。Qian Y等[26]发现升降散可通过下调P38-MAPK信号通路，减轻脓毒症时心肌损伤，减少心肌细胞凋亡。其机制与VaD神经元凋亡机制大致相同。

6 减少谷氨酸神经毒性

脑组织缺血缺氧诱发的一系列病理性级联反应，其过程会产生炎症因子、高浓度半胱氨酸、大量自由基、激活兴奋性氨基酸及受体，终致认知功能障碍。[27]兴奋性氨基酸是一种中枢神经递质，包括Glu、Asp等，学习与记忆能力与其密切相关，主要是NMDA受体调控其表达。[28]病理性氨基酸释放的增多刺激了Ca2+过载，氨基酸兴奋性毒性的增加引发神经细胞的凋亡，导致突触可塑性、及学习记忆能力的丧失。[29]Tian D等[30]研究证实参知健脑方能抑制谷氨酸引起的PC12细胞凋亡，下调NMDAR1蛋白和mRNA的表达，从而减少谷氨酸在PC12细胞中的累积，缓解谷氨酸神经毒性，减轻神经元损伤。

7 改善肠道菌群失调

当中枢神经系统受到损伤时，会造成下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、自主神经系统和肠神经系统的紊乱，导致肠道微环境变化，使肠道通透性提高，进而促进肠道菌群和脂多糖的迁移，加重中枢神经系统损伤。[31]当肠道菌群失调时，血脑屏障通透性增加，释放IL-1β、IL-18，引发炎症反应，影响中枢神经系统功能，造成认知障碍、学习和记忆能力下降等痴呆症状。[32-33]杨元庆等[34]通过临床试验得出定智益聪方结合调神益智针法可有效降低肠内致病菌，增加益生菌数量，同时对肠道菌群失调有改善作用，维持肠道微生态稳定，改善患者认知障碍。高成林等[35]研究显示加味升降散可以通过改善大鼠胃肠功能、调节大鼠海马Bcl-2、Bax和Caspase-3蛋白水平的表达，缓解大鼠认知功能。

8 调控单胺类神经递质

单胺类神经递质在记忆的形成和维持中起着关键作用，与记忆功能紧密相关的主要包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等。发生脑缺血后，单胺类神经递质含量降低。5-HT受体属于g蛋白偶联超家族，主要表达于海马和额叶皮层等与认知相关区域。5-HT激动剂可以改善学习和记忆功能，通过增加大脑中的Glu和GABA含量来增强神经电活动。[36]DA对运动控制、记忆和行为冲动有重要的影响，多巴胺能 系统紊乱会加重神经退行性疾病和精神疾病的进展。[37]NE可调节大脑皮层的兴奋，影响觉醒、感觉、情绪和高级认知功能，提高NE的兴奋性可以改善学习和记忆。[38]Cai HB等[39]发现壮医经验方壮精方能提高脑内单胺类神经递质水平，增强神经营养因子表达，调节两者水平保持平衡，减轻学习记忆能力的退化。

9 减少白质病变，促进髓鞘再生

在脑白质中，髓鞘是由轴突束所包裹的，新生成的少突胶质细胞促进髓鞘的重塑，研究显示髓鞘化减少会伴随空间学习和记忆障碍。[40]CCH患者常表现为白质病变和血管性脱髓鞘，两者皆是VaD的重要病理特征，从而导致进行性认知功能障碍，损害学习能力。[41]另外某些脱髓鞘疾病也会出现精神异常的症状。单楠等[42]发现逍遥散可以通过上调TREM2表达，促使小胶质细胞M2型极化，增强髓鞘碎片吞噬能力及抗炎能力，促进髓鞘再生，改善学习记忆障碍。王建婷等[43]提出加减薯蓣丸通过抑制脑内炎症反应，及Cx43蛋白的表达，恢复Glu代谢正常水平，修复受损少突胶质细胞和髓鞘，提高学习记忆能力。

结 语

VaD病理机制较为复杂，病因繁多。祖国医学整体观念，未病先防等理论在指导中药复方诊治疾病方面凸显了更大的优势。中药复方对改善中枢胆碱系统功能障碍；抑制脑内神经炎症反应；抑制氧化应激，促进氧自由基清除；改善突触可塑性，减轻自噬降解功能障碍；抑制神经细胞凋亡；减少谷氨酸神经毒性；改善肠道菌群失调；调控单胺类神经递质；减少白质病变，促进髓鞘再生等机制方面有较多的进展，突出了中医药多靶点、多层次协同治疗的优势。

中药复方目前仍存在一些待改进的问题：①文献中选取样本大多为小样本回顾性报道，缺乏大数据、随机对照的前瞻性研究；②VaD病程长，病情进行性加重，患者与家属是否能配合治疗周期长等问题，因此对于VaD的防治的研究也极为重要，中医药“治未病”理论对于早期防治具有明显的优势，从而减缓VaD的进展，减轻家庭和社会的负担。

综上，近年来中药复方对治疗VaD的研究进展迅速，深入研究中药复方的作用靶点及机制，将西医学与中医学结合，改善患者的症状及生活质量，为研发VaD的治疗方法开创新的局面，同时推进中医药事业的发展。