生活方式控制联合纳豆红曲胶囊降低血脂的临床研究

于逢春 周 洋 张新宇 范承哲 李会军 宋 哲 陈志刚* 毕 齐*

（1.北京神经内科学会，北京，100081；2.北京北亚中医医院内科，北京，100029；3.北京中医药大学附属东方医院脑病科，北京，100078；4.首都医科大学附属北京安贞医院神经内科，北京，100029；5.北京北亚骨科医院神经内科，北京，102445）

血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）异常升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的发生发展关系密切，因而相关指南推荐在二级预防中应用他汀类药物降低LDL-C水平，从而降低ASCVD复发率和病死率[1]。针对一级预防，指南推荐可根据ASCVD风险评估结果选择直接使用他汀类药物治疗或先进行生活方式控制，如果降脂效果不好，再使用他汀药物。然而对高脂血症的防治，无论是否使用降低血脂的药物，生活方式控制均为必要的、基础性措施。

除指南推荐的降脂药物以外，一些具有一定降脂作用的保健食品或中药制剂也引起了广泛关注。研究发现纳豆激酶（nattokinase，NK）在降低血脂和延缓颈动脉内膜厚度和动脉硬化性斑块方面有一定作用[3-4]。

红曲类中成药因内含莫奈科林-k（Monacolin K），与洛伐他汀（Lovastatin）为同一化合物，因而治疗高脂血症的有效性及安全性也得到了临床验证，并在国内专家共识中推荐为中等强度降脂药物[5-6]。国际上相关研究证实红曲米（Red yeast rice，RYR）或RYR类保健食品降低血脂、尤其是LDL-C效果明显，推荐用于心血管病的一级预防人群[7-8]。

国内红曲药品或保健品多以复合制品形式推出，有广泛且庞大的使用人群，但缺乏相应的临床研究。本研究招募血脂增高、且未患ASCVD志愿者，采用生活方式控制联合纳豆红曲胶囊对降低血脂的有效性及安全性进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2022年4月2日—2022年10月30日根据纳入及排除标准连续纳入高脂血症志愿者。将所有志愿者以2:1的比例通过Excel随机数分配为纳豆红曲组（生活方式控制+纳豆红曲胶囊）和生活方式控制组（单纯生活方式控制）组。所有志愿者均知情同意参与本研究；本研究通过北京中医药大学附属东方医院医学临床研究伦理委员会审查批准。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：①年龄30～65岁；②性别不限；③低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）3～6 mmol/L，其他血脂指标不限；④无心脑血管病或其他部位血管病变史；⑤未服用过他汀类药物；⑥同意服用纳豆红曲胶囊90 d，并同意试验期间坚持生活方式控制；⑦入组前肝、肾功能均正常。

（2）排除标准：①年龄＞65岁；②LDL-C＞6 mmol/L；③既往明确诊断的心/脑血管病或正在接受血管病治疗者；④近3个月内服用过他汀类药物、或正在服用者；⑤不同意在试验期间按照本研究方案进行生活方式控制；⑥拒绝签署知情同意书。

1.3 方法

本研究选用保健品为崇健纳豆红曲胶囊（生产企业：广东双骏生物科技有限公司，生产批号：IA22011501，规格：0.45/粒），即纳豆激酶与红曲米的复方制剂。每粒含纳豆激酶1 349 FU，以及洛伐他汀1.129 mg。纳豆红曲组每日纳豆激酶总剂量8 094 FU，洛伐他汀总剂量6.774 mg，共服用90 d。

所有受试者入组后，均按照专门为本研究制定的生活方式控制指导意见进行培训，包括健康饮食、锻炼身体、戒烟、戒酒及保持体质量等[9]。受试者经过培训后进入试验，并在试验全程接受专业人员的监督指导。

1.4 观察指标

（1）有效性指标。两组各自比较试验前后LDL-C或总胆固醇（total cholesterol，TC）有无下降及下降程度，同时两组各自比较试验前后甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的变化情况。

（2）安全性指标。两组各自比较试验前后谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）变化情况。

（3）对受试者入组后0 d、30 d、60 d及90 d进行四次访视。在0 d及90 d检测LDL-C、TC、TG、HDL-C、ALT、AST及Cr。并在试验全程检测记录临床不良反应，包括皮肤、黏膜及消化道出血，胃肠不适，肌肉酸痛等。不良反应发生率=（皮肤、黏膜及消化道出血+胃肠不适+肌肉酸痛）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

数据处理采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

符合入选条件者最终入组30例，其中纳豆红曲组20例，男性7例，女性13例；年龄30～65岁，平均年龄（49.59±9.50）岁。生活方式控制组10例，男性6例，女性4例；年龄30～58岁，平均年龄（39.55±5.99）岁。

2.2 两组有效性指标（血脂4项）试验前后变化情况比较

（1）纳豆红曲组LDL-C水平试验前后比较明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。生活方式控制组试验前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组试验前后LDL-C水平比较 （±s）

表1 两组试验前后LDL-C水平比较 （±s）

注：LDL-C低密度脂蛋白胆固醇，服用纳豆红曲胶囊90 d前后比较，*P＜0.05。

随访点/组纳豆红曲组LDL-C（mmol/L）生活方式控制LDL-C（mmol/L）0 d3.79±0.633.76±0.43 90 d3.05±0.693.75±0.50 t 4.3480.154 P 0.0020.927

（2）纳豆红曲组LDL-C试验前后具体分析。与试验0 d比较，服用纳豆红曲胶囊90 d后70.00%（14/20例）LDL-C降低＜3 mmol/L；15.00%（3/20例）LDL-C虽未降低至＜3 mmol/L，但降低幅度为8.67%～14.15%；10.00%（2/20例） LDL-C未改善,未改善2例受试者均是试验期间未戒酒者。

（3）纳豆红曲组TC试验前后比较有明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。生活方式控制组试验前后TC水平比较，差异无统计学意义，见表2。

表2 两组试验前后TC水平比较 （±s）

表2 两组试验前后TC水平比较 （±s）

注：TC总胆固醇，服用纳豆红曲胶囊90 d前后比较，*P＜0.05。

随访点/组纳豆红曲组TC（mmol/L）生活方式控制组TC（mmol/L）0 d6.07±6.835.39±1.20 90 d5.32±0.985.54±1.21 t 4.766-1.228 P 0.017* 0.776

（4）两组各自试验前后TG、HDL-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组试验前后TG、HDL-C比较 （±s，mmol/L）

表3 两组试验前后TG、HDL-C比较 （±s，mmol/L）

注：TG甘油三酯，HDL-C高密度脂蛋白。

组别/随访点生活方式控制组TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）纳豆红曲组0 d1.91±0.931.51±0.401.94±1.741.41±0.36 90 d2.22±1.511.36±0.331.82±1.821.49±0.33 t-0.9821.6240.611-1.367 P 0.4560.3200.875 0.590

2.3 两组安全性指标（肝肾功能）试验前后比较

（1）两组试验前后ALT、AST、Cr比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组试验前后ALT、AST、Cr比较 （±s）

表4 两组试验前后ALT、AST、Cr比较 （±s）

注：ALT谷丙转氨酶，AST谷草转氨酶，Cr 血肌酐。

生活方式控制组ALT（U/L）AST（U/L）Cr（umol）ALT（U/L）AST（U/L）Cr（umol）0 d25.64±14.4822.23±5.2970.06±16.8126.29±12.1822.98±6.3070.59±18.13 90 d28.99±18.9526.84±10.4466.16±13.9919.44±7.0627.94±21.9973.78±15.84 t -1.192 -1.8641.5351.906 -0.853-0.761 P 0.554 0.1020.4540.120 0.479 0.661随访点/组纳豆红曲组

（2）两组试验过程中未发现黏膜、皮肤及消化道出血现象，未发生胃肠不适及肌肉疼痛等症状。

3 讨论

LDL-C在ASCVD发生发展过程中具有关键作用，也是临床首要降脂靶点。应根据ASCVD风险评估确定LDL-C目标值，中等强度他汀类药物应作为降低LDL-C治疗的初始方案。然而国内外研究显示他汀的使用情况不尽人意。国内报告LDL-C达标率仅为6.4%[10]；国外报告心血管病高危人群超过20%拒绝服用他汀[11]。反观保健品市场，一些具有降脂功效的保健食品应运而生，如国际脂质专家小组的研究指出，红曲米（red yeast rice，RYR）内含莫纳可林-K，与洛伐他汀为同一化合物。红曲米制剂（莫纳可林-K，剂量为2～11.4 mg）的降脂作用与中等强度的他汀类药物相当，且安全性好[7]。国内以红曲米为原料制成的红曲类中成药已经上市多年，经过多项RCT研究，证实其具有良好的临床疗效和安全性，已被国内指南/共识推荐为中等强度的降脂药物[5-6]。

目前，国家食品药品监督管理局关于红曲类制剂的药品与保健食品界定是：红曲类产品中洛伐他汀剂量≥10 mg/d为药品；＜10 mg/d为保健品[12]。本研究采用的崇健纳豆红曲胶囊，每日剂量洛伐他汀6.774 mg+纳豆激酶8 094 FU，尚属于国内制定的保健食品范畴。服用90 d后显示受试者LDL-C及TC水平明显降低，且安全性好。结果提示对于早期单纯性高脂血症，纳豆红曲类胶囊具有很好的临床效果及安全性。

国内研究显示，纳豆激酶具有一定的降低血脂及逆转颈动脉斑块的作用，且耐受性良好，不良反应较少[3]。国外多项研究显示，RYR制剂不仅可以安全有效地降低血脂水平，而且还可减少重大心血管病事件、降低病死率[13-17]。但就目前研究资料而言，在保健食品领域内，红曲米降低血脂的作用好于纳豆激酶，因为前者含有低剂量洛伐他汀。两者复合制剂逐渐成为国内保健食品主流形式，且有广泛的使用人群，两者是否有叠加作用尚缺乏临床研究的数据支持。尽管本研究结果显示纳豆红曲胶囊使用90 d后，对LDL-C和TC有明显的降低作用，但对于红曲米联合纳豆激酶的作用机制还有待进一步研究。

本研究所有受试者均进行生活方式控制，但生活方式控制组试验前后血脂水平变化不明显，推测可能与生活方式控制的依从性差有关。本研究纳豆红曲组中有2例受试者在试验过程中没有严格执行生活方式控制，尤其没有控制饮酒，结果其LDL-C及TC水平没有降低。推测与酒精所导致的肝脏功能、脂代谢状态和炎性反应标志物异常、其他的不良生活方式有关[13]。另外一项纳入23项RCT研究的荟萃分析显示，RYR不仅显著降低TC、TG和LDL-C，而且可以增加HDL-C水平[14]。但本研究纳豆红曲组在治疗前后HDL-C、TG水平没有变化，可能与受试者人数较少有关。

他汀类药物由于其副作用、患者主观意愿等因素，影响其使用的依从性，同时也促进了对保健食品降低血脂作用的关注。研究数据显示，国内居民TC、LDL-C、TG水平有明显升高，而HDL-C明显降低；年龄≥18岁人群血脂异常患病率明显升高，这部分人恰恰是未来ASCVD的后备人群，因此强调血脂异常和动脉粥样硬化始于儿童期，血脂管理亦应始于儿童期，构建从儿童到老年全生命周期的血脂管理理念[18]。本研究纳入高脂血症的年龄已经低至30岁，一定程度上反映了我国高脂血症的年轻化。如何提高这部分人群对于血脂管理的依从性也绝非是单一药物、单一手段所及，未来多维度、多渠道的全程管理势在必行，保健食品或许成为其中必要的手段之一。

由于本研究纳入例数较少，两组间基线数据在性别和年龄上出现了不匹配情况，对两组间数据统计学处理产生了影响。但从另外一个角度看，单纯或早期血脂异常升高更大可能发生在青少年时期，而在这个时期又较少患血管病，属于典型的一级预防人群。从全生命周期血脂管理的理念出发，在强调生活方式控制的基础上，对早期、青年高脂血症使用红曲类保健品具有很大的潜在空间，但同时也需要更多的临床研究加以支持。

综上所述，因为红曲米内含的莫纳可林-K，与洛伐他汀为同一化合物，因此作为保健食品的红曲米与化学药品洛伐他汀在本质上没有区别，只是前者剂量更低、副作用更少。正因为红曲米沿用他汀的研究方法和路线，使之具有明确的作用机制、服用剂量和目标人群。在保健食品鱼龙混杂的情况下，显示出良好的应用前景和研究价值。