槐杞黄颗粒联合他克莫司治疗小儿原发性肾病综合征的疗效及安全性分析

王 芳，张秀敏，秦 媛，郭翠翠

（聊城市人民医院儿内科，山东 聊城 252000）

原发性肾病综合征（PNS）是一种肾小球疾病，病因多为肾小球滤过膜通透性增加，造成血浆蛋白大量丢失。本病进一步发展可引起血栓栓塞、代谢紊乱等严重并发症，甚至进展为终末期肾病。糖皮质激素联合免疫抑制剂是临床治疗PNS 的首选药物，其中他克莫司作为一种大环内酯类免疫抑制剂，可通过抑制活化T 细胞核因子的转录，发挥较强的免疫抑制作用，但其治疗效果仍有较大提升空间[1-2]。近年来，随着祖国医学的发展，传统中医药在PNS 的临床治疗中应用越来越广泛。槐杞黄颗粒是一种复方中药制剂，具有补益肾气、健脾润肺的功效。有研究证实，槐杞黄颗粒具有一定的免疫调节作用，配合免疫抑制剂应用可提高PNS 的治疗效果，减轻肾脏的免疫损伤，但相关机制不明[3-4]。本研究探讨了槐杞黄颗粒联合他克莫司治疗小儿PNS 的疗效及安全性，以期为临床治疗本病提供参考。

1 资料与方法

1·1 一般资料

研究对象为我院收治的PNS 患儿，时间2021 年1月至2022 年12 月。纳入标准：（1）符合《儿童原发性肾病综合征诊治循证指南》[5]中的相关诊断标准；（2）年龄≤14 岁，治疗依从性良好；（3）患儿家长知悉研究内容，并同意参与本研究。排除标准：（1）由乙型病毒性肝炎等疾病导致的继发性肾病综合征；（2）合并遗传性肾小球疾病；（3）存在先天畸形或合并自身免疫性疾病；（4）存在肝、肾等器官功能严重损伤；（5）对他克莫司等本研究所用药物过敏；（6）近2 周内使用过糖皮质激素等药物治疗。随机将患儿分为讨论组和常模组。常模组40 例年龄最小、最大分别为2 岁、13 岁，均值（7·25±2·17）岁；病程最短、最长分别为3 个月、15 个月，均值（8·02±2·79）个月，组内女性15 例，男性25 例。讨论组40 例年龄最小、最大分别为2 岁、14 岁，均值（7·33±2·30）岁；病程最短、最长分别为3 个月、15 个月，均值（8·16±2·85）个月，组内女性17 例，男性23 例。两组一般资料差异不显著（P＞0·05）。

1·2 方法

两组均给予常规抗感染、营养支持等对症处理，常模组在此基础上加用他克莫司，口服，初始剂量0·1 mg/kg，2 次/d（分别于早餐、晚餐前1 h 口服），治疗1 周后检测他克莫司的血药浓度，并根据检测结果调整用药剂量，目标血药浓度值为5 ～10 μg/L。讨论组在常模组的基础上加用槐杞黄颗粒，口服，10 g/次，2 次/d。两组均连续治疗3 个月。

1·3 疗效判定标准与观察指标

1·3·1 临床疗效 以临床症状、尿蛋白定量及肾功能的改善情况作为两组患儿的疗效评价指标。显效：经治疗临床症状完全缓解，24 h 尿蛋白定量＜0·4 g，肾功能指标恢复正常；有效：经治疗临床症状明显改善，0·4 g ≤24 h尿蛋白定量＜3·5 g，肾功能指标趋于正常；无效：未达到上述治疗标准，甚至病情加重。将显效+有效纳入总有效。

1·3·2 肾功能指标 分别于治疗前、治疗3 个月后采集两组患儿的空腹静脉血3 mL，室温下静置30 min 后离心，离心半径10 cm，转速3000 r/min，分离血清，采用尿素酶法检测尿素氮（UN）、肌酐（Cr）水平，采用酶联免疫吸附法检测肾损伤因子-1（KIM-1）水平。

1·3·3 Th1/Th2 细胞因子 取上述血清标本，采用美国罗氏公司提供的Cobas e 411 型全自动生化分析仪及配套试剂检测白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平。

1·3·4 安全性评价 观察并记录两组患儿治疗期间发生胃肠道反应（恶心呕吐、腹泻）、感染等不良反应的情况，计算不良反应发生率并予以组间比较。

1·4 统计学方法

2 结果

2·1 两组临床疗效的比较

治疗总有效率对比，讨论组高于常模组（P＜0·05）。详见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2·2 两组治疗前后肾功能指标的比较

治疗前，两组的UN、Cr、KIM-1 水平比较差异无统计学意义（P＞0·05）。治疗3 个月后，讨论组的UN、Cr、KIM-1 水平均显著低于常模组（P＜0·05）。详见表2。

表2 两组治疗前后肾功能指标的比较（±s）

表2 两组治疗前后肾功能指标的比较（±s）

注：#与本组治疗前比较，P ＜0.05。

UN（mmol/L） Cr（μmol/L） KIM-1（pg/L）组别治疗前 治疗3 个月后 治疗前 治疗3 个月后 治疗前 治疗3 个月后讨论组（n=40） 16.36±3.21 6.80±1.56# 128.70±12.51 60.62±7.05# 336.25±35.82 140.84±16.21#常模组（n=40） 16.76±3.33 9.15±2.28# 127.83±12.58 75.51±9.20# 340.58±36.30 205.15±20.29#t 值 0.547 5.380 0.310 8.125 0.537 15.662 P 值 0.586 ＜0.001 0.757 ＜0.001 0.593 ＜0.001

2·3 两组治疗前后Th1/Th2 细胞因子水平的比较

治疗前，两组的IL-2、IL-6、TGF-β1 水平比较差异无统计学意义（P＞0·05）。治疗3 个月后，讨论组的IL-2、IL-6、TGF-β1水平均显著低于常模组（P＜0·05）。详见表3。

表3 两组治疗前后Th1/Th2 细胞因子水平的比较（ng/L，±s）

表3 两组治疗前后Th1/Th2 细胞因子水平的比较（ng/L，±s）

注：#与本组治疗前比较，P ＜0.05。

IL-2 IL-6 TGF-β1组别治疗前 治疗3 个月后 治疗前 治疗3 个月后 治疗前 治疗3 个月后讨论组（n=40） 2.54±0.68 1.40±0.42# 4.69±0.85 2.09±0.51# 136.09±16.43 62.17±10.85#常模组（n=40） 2.59±0.73 1.75±0.56# 4.73±0.88 2.61±0.65# 138.12±17.02 78.35±12.34#t 值 0.317 3.162 0.207 3.981 0.543 6.228 P 值 0.752 0.002 0.837 ＜0.001 0.589 ＜0.001

2·4 两组不良反应发生率的比较

治疗期间，讨论组的不良反应发生率略低于常模组，但组间比较差异无统计学意义（P＞0·05）。详见表4。

表4 两组不良反应发生率的比较[例（%）]

3 讨论

PNS 是一种好发于学龄期儿童的慢性肾脏疾病，以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿等为主要临床表现，随着病情进展大量血浆蛋白堆积在肾小球系膜区，可导致肾小球硬化及血液高凝状态，进而诱发多种心血管系统严重并发症，对患儿的生长发育及身心健康均造成严重影响。常规采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗本病虽然可取得一定疗效，但易发生激素抵抗现象，且不良反应发生率高[6]。故寻找一种安全、高效的治疗方案是目前临床研究的热点。他克莫司是一种新近开发的高效免疫抑制剂，其免疫抑制作用机制主要是通过与T 淋巴细胞内FK506 受体结合蛋白-12 结合后形成复合体，以抑制钙调磷酸酶的活化；在分子水平上可通过抑制活化T细胞核因子的转录，减少IL-2 等多种炎性细胞因子的合成，以抑制细胞毒性T 淋巴细胞浸润[7]。多项研究证实，他克莫司治疗PNS 的临床有效率可达70%以上，且能减轻肾脏免疫损伤[8-9]。槐杞黄颗粒是一种复方中药制剂，其有效成分槐耳主益强壮，具有补益肾气、破血逐瘀的功效；方中枸杞子滋肾润肺，养肝补血；黄精养阴生津，强壮筋骨。诸药合用，共奏补益肾气、健脾润肺之功。现代药理学研究证实，槐杞黄颗粒在调节机体免疫力、激活巨噬细胞及改善机体微炎症状态等方面具有良好的药理作用[10-11]。此外也有研究表明，槐杞黄颗粒可显著增强溶酶菌活性，降低或延缓溶酶体破裂，以抑制肾小管萎缩和间质纤维化，减轻肾脏免疫损伤[12]。本研究中，治疗3 个月后讨论组的治疗总有效率高于常模组，肾功能指标UN、Cr、KIM-1 水平均低于常模组（P＜0·05）。说明槐杞黄颗粒与他克莫司联合使用具有明显的协同作用，治疗小儿PNS 的效果优于单独应用他克莫司，且在延缓以及逆转肾功能损伤方面更具优势。

随着PNS 病理生理领域研究的逐步深入，大量基础研究证实，PNS 的发病机制与T 淋巴细胞亚群Th1/Th2失衡密切相关[13]。T 淋巴细胞是高度异质性群体，正常生理状态下Th1 与Th2 细胞功能处于动态平衡状态。当肾脏发生免疫损伤时，可刺激系膜细胞产生血小板活化因子及其他炎症介质，还可促进T 细胞增殖分化，在细胞免疫应答反应和炎症反应的共同作用下进一步破坏肾小球屏障，进而导致PNS 的发生发展。本研究中，治疗3 个月后讨论组的Th1/Th2 细胞因子IL-2、IL-6、TGF-β1 水平均低于常模组（P＜0·05）。说明槐杞黄颗粒联合他克莫司治疗小儿PNS 更有利于促进患儿的Th1/Th2 细胞恢复平衡。究其原因主要是，槐杞黄颗粒中的有效成分可增强单核-巨噬细胞吞噬功能及溶酶菌活性，抑制循环免疫复合物在肾小球系膜区沉积，进而有效调节机体免疫。在安全性方面，本研究中两组的不良反应发生率相近（P＞0·05）。说明PNS 患儿对槐杞黄颗粒联合他克莫司治疗的耐受性良好，安全性较高。有研究表明，槐杞黄颗粒联合他克莫司治疗PNS 引起的胃肠道反应、肝肾损害等不良反应的总发生率与单独使用他克莫司治疗无显著差异（5·00% vs 10·70%），佐证了本研究结果。

综上所述，槐杞黄颗粒联合他克莫司治疗小儿PNS疗效显著，能有效改善患儿的肾功能，调节Th1/Th2 细胞因子水平，且用药安全性良好，具有一定的临床应用价值。