槐杞黄颗粒治疗肝癌的疗效及对MMPs/TIMPs的影响

原发性肝癌(PLC)的发生是一个复杂的慢性病理过程，肝炎-肝硬化-肝癌被称为肝癌发展三部曲，细胞外基质(ECM)合成与降解失衡，纤维组织大量积聚是肝硬化发展为肝癌的必经阶段

。基质金属蛋白酶(MMPs)与其组织抑制剂(TIMPs)不仅介导对ECM的降解，且可控制肿瘤新生血管形成，影响肿瘤细胞生长，是肿瘤侵袭转移中重要的调控分子之一

。槐杞黄颗粒的主要成分为槐耳菌质，具有抑制血管内皮细胞增殖、调节机体免疫平衡等功效，目前已被应用于肺癌、胃肠癌等多种肿瘤性疾病中

。本研究旨在通过观察不同剂量槐杞黄颗粒治疗肝癌患者临床疗效及MMPS/TIMPS含量变化，探讨槐杞黄颗粒在对肝癌防治中发挥的作用及其相关机理。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2016年12月至2019年12月期间收治的90例肝癌患者的临床资料，将接受常规护肝治疗者设为肝癌组，接受低剂量槐杞黄颗粒治疗患者设为槐杞黄低剂量组，接受高剂量槐杞黄颗粒治疗患者设为槐杞黄高剂量组，每组30例，其中肝癌组男14例，女16例，年龄39～70岁，平均(53.7±8.1)岁，肝细胞癌26例，胆管细胞癌4例，临床分期Ⅱ期11例，Ⅲ期19例，肝癌切除术后复发9例，介入治疗后恶化13例，射频治疗后恶化者5例，保守治疗者3例；槐杞黄低剂量组男13例，女17例，年龄40～71岁，平均(54.1±8.4)岁，肝细胞癌24例，胆管细胞癌6例，临床分期Ⅱ期13例，Ⅲ期17例，肝癌切除术后复发11例，介入治疗后恶化10例，射频治疗后恶化者4例，保守治疗者5例；槐杞黄高剂量组男13例，女17例，年龄40～68岁，平均(54.7±7.9)岁，肝细胞癌25例，胆管细胞癌5例，临床分期Ⅱ期10例，Ⅲ期20例，肝癌切除术后复发12例，介入治疗后恶化14例，射频治疗后恶化者2例，保守治疗者2例。三组患者基本资料差异无统计学意义(

>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合《PHC诊疗规范》诊断标准

。②临床诊断经两种以上影像学检查(上腹部B超、CT或MRI)或肝组织穿刺等确诊。

1.3 排除标准 ①合并心脏、肺、脑血管等重大脏器疾病者；②合并其他脏器肿瘤患者；③应用激素、免疫抑制剂患者。

1.4 研究方法 ①肝癌组：予护肝等对症治疗；②槐杞黄低剂量组：在对症治疗上加用槐杞黄颗粒(启东盖天力药业有限公司，规格：10 g，国药准字B20020074)，每日2次，每次1袋，连续用药4周；③槐杞黄高剂量组：对症治疗的基础上加用槐杞黄颗粒，每日2次，每次2袋，连续用药4周。应用全自动生化仪检测患者血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、甲胎蛋白(AFP)水平，ELISA法检测血清MMP-2、MMP-9及TIMP-2和TIMP-1水平，按试剂盒说明书操作。

斯里兰卡的蓝宝石有各种各样的颜色，如无色、浅灰黄色、浅蓝色、蓝色、绿色等等，蓝色蓝宝石的颜色较浅，常为浅蓝色、灰蓝色、天蓝色、蓝紫色等。斯里兰卡蓝宝石与缅甸蓝宝石特点相似，虽然不如克什米尔和缅甸蓝宝石漂亮，但是胜在尺寸大些。

1.5 观察指标及疗效评价标准 ①4周后观察腹痛、腹胀、恶心、尿黄等临床症状改善情况：临床症状消失为显效，减轻为有效，无变化或加重为无效。②生活质量(KPS)评分：增高>10分为提高，减少>l0分为降低，增高或减少≤10分表示稳定。

2.3 临床疗效 见表3。槐杞黄高剂量组患者临床症状改善率为80.0%，明显高于槐杞黄低剂量组患者的53.3%(

<0.05)，且均较肝癌组升高，差异有统计学意义(

<0.05)。

2 结果

肝癌在生物学特征上具备肿瘤局部浸润和远处转移的能力，一方面，在肿瘤生长的过程中，肿瘤细胞能够分泌大量血管内皮细胞生长因子(VEGF)刺激内皮细胞增殖、迁移，增加毛细血管数量，为肿瘤生长提供丰富的营养和血供，促进肿瘤细胞向周围组织浸润，另一方面，肿瘤微环境中ECM被降解，组织屏障破坏，形成肿瘤细胞运行通道，肿瘤细胞有效逃避机体的免疫监视，形成转移灶。MMPs是一类依赖Ca、Zn等离子作为辅助因子的内肽酶，包括胶原酶、明胶酶、基质溶解酶等6类酶蛋白分子，不仅能降解ECM中的多种胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖等各种重要组成成分，影响胶原的正常沉积和结构的重塑，促进纤维化进程，导致肿瘤细胞沿基底膜缺损向周围浸润，还能通过调节VEGF受体等影响内皮细胞，刺激肿瘤血管迅速生成，是肝纤维化和各种肿瘤发生发展中重要的调控分子之一

。Antonio等

的研究显示，MMP-9的表达水平在结直肠癌患者中显著升高，也有研究提示MMP-2的表达与胰腺癌、胃癌的侵袭浸润有密切关系

。TIMPs是可抑制MMPs的天然活性制剂，其中TIMP-2和TIMP-1主要对MMP-2、MMP-9进行严格调控，正常情况下，两者相互作用共同维持机体内ECM稳态，一旦这种平衡被打破，则会影响肿瘤的发生、转移。

404 优化选择性动脉灌注策略在 Stanford A型主动脉夹层全弓置换术中的应用 于 浩，童 光，颜 涛，王晓莉，王晓武，马 涛，董文鹏，吴路加，张卫达

2.4 生活质量(KPS)评分 槐杞黄高剂量组患者用药前后KPS评分提高8例，稳定13例，降低9例，总提高率70.0%；槐杞黄低剂量组用药前后KPS评分提高6例，稳定9例，降低15例，总提高率50.0%；肝癌组KPS评分稳定5例，降低25例，总提高率16.7%，槐杞黄高剂量组较槐杞黄低剂量组及肝癌组均有所升高(

<0.05)。

2.2 血清MMP-2、MMP-9、TIMP-2、TIMP-1表达 见表2。肝癌组、槐杞黄低剂量组、槐杞黄高剂量组患者血清MMP-2、MMP-9含量逐渐降低，肝癌组、槐杞黄低剂量组、槐杞黄高剂量组患者血清TIMP-2和TIMP-1含量逐渐升高(

<0.05)，差异有统计学意义。

3 讨论

2.1 血清ALT、AST、AFP表达 见表1。肝癌组、槐杞黄低剂量组、槐杞黄高剂量组患者血清ALT、AST、AFP水平逐渐下降，差异有统计学意义(

<0.05)。

Research of urban design guideline for leftover space in urban street of old city

槐杞黄颗粒是由槐耳菌质、枸杞子、黄精为主制成的颗粒剂，其中作为主要成分的槐耳菌质具有抑制肿瘤细胞生长和新生血管形成、调节机体免疫功能等功效

。在通过槐杞黄清膏低、中、高剂量对抑制大鼠肾间质纤维化的研究中显示槐杞黄清膏可通过抑制间质肌成纤维细胞增殖和迁移减少肌成纤维细胞聚集发挥抗纤维化作用，且高剂量槐杞黄组对纤维化进程影响更为显著

。Li等

指出槐杞黄能通过调节p-ERK/CHOP信号通路促进足细胞增殖，抑制细胞凋亡，保护足细胞免受损伤，在肾纤维化中发挥重要作用。也有学者发现，槐耳能通过抑制MMP-9使乳腺癌患者MCF-7细胞的迁移和侵袭力明显下降，将槐耳颗粒辅助化疗联合治疗，患者总生存率明显提高，预后显著改善

。另枸杞子补肝明目，可促进肝损伤的修复和肝细胞再生；黄精补气而兼润养，抗疲劳抗氧化，发挥益气滋阴之功效。

由图5可见，EM断路器内部触点导体与外壳金属部分的热点温度随负载电流的增大而增大，由于导体为热源，其热点温度均高于外壳。负荷电流小于10 A时，外壳与触头的温升变化不明显，随负荷电流增大，触头与外壳热点的温升逐渐增高，且增幅逐渐加大。在负荷电流为80 A时：FEM模型求得的导体热点温升是23.0 ℃，外壳温升是11.6 ℃，计算时间为20.5 s；所提热通道法求得的导体热点温升是25.0 ℃，外壳热点温升是12.3 ℃，计算时间为17.1 s，最大温升均满足技术规范要求[10]。所提方法与FEM法相比的误差较小，不超过8.6%，计算速度比FEM法稍快。

本研究结果显示，槐杞黄在低、槐杞黄高剂量组患者肝功能指标、APF逐渐下降，槐杞黄槐杞黄高剂量组临床症状改善率明显高于槐杞黄低剂量组(

<0.05)，KPS评分槐杞黄槐杞黄高剂量组较槐杞黄低剂量组及肝癌组均有所升高(

<0.05)，提示槐杞黄颗粒可在一定程度上减少肝损伤，改善肝功能，减轻临床症状，槐杞黄低、高剂量组血清中MMP-2、MMP-9逐渐下降，血清TIMP-2和TIMP-1含量逐渐升高，提示肝癌患者体内存在MMPS/TIMPs失衡，槐杞黄颗粒可能通过调控MMPS/TIMPs影响细胞外基质降解延缓肝纤维化发展以及阻断肿瘤细胞增殖和迁移，成为控制肝癌浸润、转移的一个理想途径。

[1] 中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组．原发性肝癌规范化诊治的专家共识[J]．中华肝脏病杂志，2009，17(6)：403-410.

[2] Cui N，Hu M，Khalil RA.Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases[J].Prog Mol Biol Transl Sci，2017，147，1-73.

[3] Salem AM，Bamosa AO，Qutub HO，

.Effect of Nigella sativa supplementation on lung function and inflammatory mediatorsin partly controlled asthma: a randomized controlled trial[J]. Ann Saudi Med，2017，37(1): 514-521.

[4] 单昌友，刁岩，黄珊，等.槐耳颗粒联合新辅助化疗对乳腺癌的疗效及对P53 Ki-67 MMP-2 MMP-9水平的影响[J].河北医学，2018，24(4)579-583.

[5] 中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J].临床肿瘤学杂志，2011，16(10):929-946.

[6] Naim A，Pan QW，Mirza A，

.Matrix metalloproteinases (MMPs) in liver diseases[J].J Clin Expe Hepatol，2017，7(4):367-372.

[7] Antonio Z，Garcíaa G，Trinanes J，

．Plasma matrix metalloproteinase 9 as an early surrogate biomarker of advanced colorectal neoplasia Metaloproteinasa 9 como biomarcador plasmático de neoplasia colorrectal avanzada[J]. Gastroent Hepat-Barc，2016，39(7):433-441.

[8] Xiang T,Xia XL,Yan WY.Expression of matrix metalloproteinases-2/-9 Is associated with microvessel density in pancreatic cancer[J].Am J Ther，2017，24(4)，431-434.

[9] Donizy P，Rudno-Rudzinska J，Kaczorowski M，

.Disrupted balance of MMPs/TIMPs in gastric carcinogenesis-paradoxical low MMP-2 expression in tumor and stromal compartments as a potential marker of unfavorable outcome[J].Cancer Investig，2015，33(7):286-293.

[10] Zhang N，Kong X，Yan S，

. Huaier aqueous extract inhibits stem-like characteristics of MCF7 breast cancer cells via inactivation of hedgehog pathway[J].Cancer Sci,101:2375-2383.

[11] 蒋金赟，周建华.槐杞黄清膏抑制UU0大鼠肾间质纤维化的初步研究[J].中华医院药学杂志，2015，35(13)，1199-1204.

[12] Li T. Huaiqihuang may protect from proteinuria by resisting Mpc5 podocyte damage via targeting p-Erk/Chop Pathway[J].Bosn J Basic Med Sci，2016，16:193-200.

[13] 熊英，朱玉琳，徐旭东.槐耳颗粒联合TAC方案化疗对三阴性乳腺癌患者术后免疫功能及预后的影响[J].国际外科学杂志，2015，42(9):608-611.

[14] 周蓉蓉，高鹏飞，张文意，等.槐耳板蓝根双向发酵提取物抑制乳腺癌MCF-7细胞迁移/侵袭及相关因子的研究[J].中国中医药信息，2016，23(5):64-68.