环硅酸锆钠治疗慢性肾脏病和血液透析伴高钾血症患者有效性与安全性的meta分析

安兴宇，李兴德，*，宋沧桑，，毛盼盼，张函舒，王国徽（.大理大学药学院，云南 大理 67000；.昆明市第一人民医院药学部，昆明 650000）

研究显示，中国门诊患者高钾血症患病率为3.86%[1]，在合并慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）、心力衰竭、高血压和糖尿病等基础疾病的患者中，高钾血症的发生比例更高[2]，其中CKD患者高钾血症的患病率高达22.89%[3]。慢性肾脏疾病预后联盟研究的27项队列研究结果显示，高钾血症（血清K＞5.5 mmol·L-1）在普通人群队列中的患病率为0.49%，而在CKD队列中的患病率为4.2%[4]。随着CKD的进展，高钾血症的发病率逐渐升高，CKD 1期和5期的高钾血症发病率分别为8.9%和56.7%[5]。高钾血症已被证明是影响CKD患者生存质量的重要因素，会导致医疗成本和死亡率的升高[6]。

高钾血症也是引起血液透析（hematodialysis，HD）患者致死的重要因素之一。研究显示HD患者的高钾血症患病率高达30%～50%[7]。高钾血症是一个反复发作的慢性过程，首次高钾血症发作后，患者可能持续处于高血钾状态[8-9]。法国14个血液透析中心的527例HD患者数据显示，40%高钾血症会在一个月内复发[10]。HD虽然能够清除体内钾离子，但是透析后1 h患者的血钾水平会迅速升高，且在非透析日的血钾无法得到有效排除，易引起高钾血症进而增加患者心律失常、心搏骤停及心血管死亡风险[11]，所以HD患者的高钾管理尤为重要。

然而，传统口服降钾药物长期治疗高钾血症时存在诸多问题。例如葡萄糖和胰岛素、碳酸氢钠和利尿剂等传统治疗方法可以有效降低血钾浓度，但它们不能改变体内钾的总量，因此不适合慢性高钾血症患者的长期管理[12]。聚苯乙烯磺酸钠曾是美国食品药品监督管理局唯一批准用于高钾血症治疗的药物，但因起效缓慢，不能用于急性高钾血症，且产生的肠道不良反应十分严重，特别是肠梗阻和结肠坏死，故临床使用较少[13-14]。因此亟须一种更安全有效的手段来治疗高钾血症。

作为人造树脂的胃肠道阳离子交换剂环硅酸锆钠（sodium zirconium cyclosilicate，SZC），可以结合肠道中的钾排出体外，降低患者体内血钾值[15]。研究表明，患有高钾血症的CKD患者和HD患者在接受SZC治疗后，血钾下降稳定，不良反应较少。但是由于SZC作为治疗高钾血症的新型离子交换树脂，上市时间短，疗效和安全性尚未得到广泛验证[16]。因此本文旨在通过循证医学方法，对SZC治疗CKD伴高钾血症和HD伴高钾血症患者有效性与安全性进行meta分析，旨在为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science；检索时间为各数据库建库至2023年7月1日；中文检索词：“慢性肾脏病”“终末期肾病”“血液透析”“慢性肾衰竭”“环硅酸锆钠”。英文检索词：“chronic kidney diseases”“end-stage renal disease” “hematodialysis”“chronic renal failure”“sodium zirconium cyclosilicate”。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：① 研究对象为CKD伴高钾血症患者或HD伴高钾血症患者，年龄18岁以上；②试验设计为随机对照研究（RCT），语种限中英文；③ 研究必须具有明确的疗效指标，包括干预前后的基线值；④ 文献的干预措施为试验组采用SZC或SZC加低钾饮食，对照组采用安慰剂或低钾饮食，两组均不服用其他降钾药，且治疗时间不限。

排除标准：① 试验没有明确的疗效判定指标；② 文献无全文或无完整的数据；③ 患者服用除SZC外的其他降钾药。

1.3 文献筛选及数据提取

由两名研究者严格按照纳入和排除标准筛选文献及提取相关数据，并由第三方进行核对检查，出现不同意见时三方共同决定。提取的内容包括：① 作者姓名、发表时间；② 两组基本资料、样本量及透析时间；③ 有效性指标：治疗前后血钾水平变化；④ 安全性指标：治疗前后血钾、血钠、血钙、血镁和血磷水平的影响、低钾血症发生率、便秘发生率、胃肠道不良反应发生率、外周水肿发生率。

1.4 文献质量评价

针对RCT的文献质量评价，本研究采用Cochrane协作网提供的专门的偏倚风险评价工具，RoB2进行文献质量评价。RoB2设置了5个领域的评价条目：① 研究随机化过程中产生的偏倚；② 偏离既定干预措施产生的偏倚；③ 结局指标缺失产生的偏倚；④ 测量结局指标时产生的偏倚；⑤ 结果选择性报告产生的偏倚。每个领域的评估结果分为三个等级：低风险（low risk of bias）、有一定风险（some concerns）、高风险（high risk of bias）。

1.5 统计学处理

连续变量采用±s表示。两组干预前后数据变化计算公式为SD²change＝[SD²治疗前＋SD²治疗后-（2×Corr×SD治疗前×SD治疗后）]，Corr取0.5。采用R 4.3.1软件进行分析。若异质性检验P≥0.05且I2≤50%时，说明异质性无统计学意义，采用固定效应模型分析；若异质性检验P＜0.05或I2＞50%时，说明异质性有统计学意义，采用随机效应模型分析，并利用敏感性分析等方法对异质性来源进行探讨。连续变量的合并效应量采用均数差（MD）及其95%置信区间（CI）表示，二分类变量和合并效应量采用相对危险度（RR）及其 95%CI表示。

2 结果

2.1 文献筛选流程

本课题经过初步检索一共获得有关文献278篇，严格按照纳入及排除标准筛选后，最终纳入11篇RCT研究，8篇为英文，3篇为中文。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本信息

纳入研究的发表年限为2014—2023年，所有研究均为随机平行试验；11篇文献共包括1321例患者，试验组664例，对照组657例，研究时间由2 d到11周不等，所有纳入文献结局指标均包含明确的疗效判定指标。其中试验组和对照组患者性别、年龄、体质量指数（BMI）、病程等人口统计学特征基本保持一致，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入的文献基本特征见表1。

表1 纳入meta分析文献的基本信息Tab 1 Includes the basic information of the meta-analysis literature

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的11项研究均为 RCT研究，其中7项研究中采用了具体的随机方法，评定为低风险；3项研究随机方法不清楚，评定为有一定风险；1项研究采用了适应性随机化方法，评定为高风险。6项研究在试验中护理人员、干预措施提供者和受试者均不知道受试者分配到哪种干预措施，评定为低风险；5项研究在试验中护理人员和干预措施提供者可能知道受试者被分配到哪种干预措施，评定为有一定风险。10项研究没有结局数据缺失，评定为低风险：1项研究存在结局数据缺失，且没有证据证明结局数据的缺失没有对结果造成偏倚，评定为有一定风险。所有纳入研究均无结局测量的偏倚，评定为低风险。所有纳入研究均无选择性报告结果，评定为低风险（见图2）。

图2 文献质量评价结果Fig 2 Literature quality evaluation

2.4 纳入文献的meta分析结果

2.4.1 对血钾水平的影响 5篇文献[17-21]报道了CKD伴高钾血症患者使用SZC治疗前后血钾水平的变化，纳入病例数为709例，其中试验组（SZC组）353例，对照组356例。各研究间存在异质性（I2＝69%，P＝0.01），采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，SZC的降钾效果显著[MD＝-0.69，95%CI（-0.85～-0.52）]。

6篇文献[22-27]报道了HD伴高钾血症患者使用SZC治疗前后血钾水平的变化，纳入病例数为612例，其中试验组（SZC组）311例，对照组301例。各研究间存在异质性（I2＝83%，P＜0.01），采用随机效应模型进行合并分析。结果显示与对照组相比，试验组的降钾效果显著[MD＝-0.65，95%CI（-0.86～-0.44）]（见图3）。

图3 试验组与对照组对血钾水平的影响Fig 3 Blood potassium levels in the experimental group and the control group

2.4.2 亚组分析 6篇文献[18，21-24，26]报道了在亚洲人群中使用SZC治疗前后降钾效果的对比，纳入病例数为546例，其中试验组（SZC组）303例，对照组243例。各研究间存在异质性（I2＝85%，P＜0.01），采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，在亚洲人群当中使用SZC的降钾效果显著，可以快速降低患者血钾[MD＝-0.76，95%CI（-0.98～-0.55）]（见图4）。

图4 试验组与对照组在亚洲人群中的亚组分析Fig 4 Subgroup analysis of the experimental group and the control groups in Asian population

2.4.3 对电解质水平的影响 3篇文献[22-24]报道了使用SZC治疗前后电解质水平的变化，纳入病例数为194例，其中试验组（SZC组）101例，对照组93例。各研究间不存在异质性（I2＝0%，P＝0.88），采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，对于血钙、血钠、血镁和血磷，试验组与对照组差异无统计学意义[MD＝0.01，95%CI（-0.04～0.05）]（见图5）。

图5 试验组与对照组对电解质水平的影响Fig 5 Electrolyte levels of the experimental group and the control group

2.4.4 不良反应发生率 9篇文献[17-24，26]报道了使用SZC治疗前后出现不良反应的情况，纳入病例数为1037例，其中试验组（SZC组）521例，对照组516例。对于低钾血症，便秘和外周水肿发生率各研究间不存在异质性（I2＝0%，P均＞0.01），采用固定效应模型进行合并分析。对于胃肠道反应发生率，各研究间存在异质性（I2＝58%，P＝0.07），采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，对于便秘、胃肠道反应和外周水肿发生率，试验组和对照组差异无统计学意义，低钾血症的发生率试验组大于对照组[RR＝5.93，95%CI（1.46～24.04）]（见图6）。

2.4.5 敏感性分析 本研究通过逐一剔除文献后对各指标的合并结果进行敏感性分析发现，CKD伴高钾血症患者使用SZC治疗前后血钾水平的变化异质性主要来自Zannad等[18]2020年的研究，异质性明显降低（I2＝0%，P＝0.58）；HD伴高钾血症患者使用SZC治疗前后血钾水平的变化异质性主要来自秦玉萍等[24]2022年的研究，异质性明显降低（I2＝0%，P＝0.52），两项合并后不存在异质性（I2＝0%，P＝0.71）（见图7）。

图7 对血钾水平影响的敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis of the influence of blood potassium level

3 讨论

在这项对11篇RCT的1321例患者的meta分析中，将试验组与对照组在CKD和HD伴高钾血症患者进行了有效性和安全性比较。汇总人群分析的主要发现是与对照组相比，SZC能够显著降低CKD患者的血钾水平，这与中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识[2]当中提到的效果一致。同时SZC也能够降低HD患者在非透析日的血钾值，使患者在透析前后的血钾波动减少，降低患者心血管相关死亡和全因死亡风险。亚组分析结果显示，在亚洲人群中与对照组相比，SZC降低患者血钾水平较好，目前尚未有系统评价汇总在亚洲人群中使用SZC的有效性和安全性。SZC在降低患者血钾水平的同时，不影响其他电解质水平（包括血钙、血钠、血镁和血磷），这与Yao等[28]的研究结果一致，SZC对钾离子具有高度选择性。两组间在便秘、胃肠道和外周水肿的不良反应发生率方面差异没有统计学意义，但试验组出现低钾血症的频率大于对照组，提示患者在使用SZC的过程中可能出现低钾血症，在长期应用中应定期监测患者的血钾值，根据变化调整剂量。

CKD和HD患者往往合并多种并发症，患者常需要使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂（RAASi）、螺内酯、β-受体阻滞剂等药物治疗，但是这些药物均会增加高钾血症风险[29-31]。目前已有研究对高钾血症导致心力衰竭的患者使用SZC的疗效进行了系统评价：Carvalho等[32]的系统评价结果显示使用新的钾结合剂Patiromer或SZC可以增加RAASi的治疗优化率[RR＝1.14，95%CI（1.02～1.28）]，并降低高钾血症的风险[RR＝0.66，95%CI（0.52～0.84）]，但会导致患者发生低钾血症的风险显著增加[RR＝5.61，95%CI（1.49～21.08）]。所以对于CKD和HD患者使用SZC能否增加RAASi、螺内酯、β-受体阻滞剂等药物的治疗优化率需要进行更深入的研究。

本研究存在以下局限性：所纳入研究的数量及样本量均偏少且部分指标只纳入2～3项研究，可能存在发表偏倚。SZC在中国上市时间较短，疗效和安全性仍需更多研究来验证。缺乏长期的观察性研究，纳入研究的随访期从2 d到12周不等，分析临床终点的时间很短。

综上所述，当前证据表明，对于CKD和HD伴高钾血症患者规律使用SZC可以快速降低血钾值到正常范围，在亚洲人群中同样适用，并且不影响其他电解质水平，安全性良好。本研究基于已有的临床数据，对CKD和HD伴高钾血症患者使用SZC的有效性和安全性进行了评价，但目前研究数量较少，还需要更多设计严谨、大样本量的随机对照临床研究，为SZC的临床使用提供更多更可靠的循证依据。