艾司氯胺酮联合小剂量舒芬太尼用于儿童烧伤瘢痕微等离子射频术麻醉的有效剂量及效果

徐军，李培龙，迟文英，孟凡军，任杰，孙涛

1 山东大学齐鲁医学院，济南 250012；2 山东省立医院疼痛科；3 山东第一医科大学附属中心医院麻醉科；4 山东第一医科大学附属中心医院烧伤整复外科

微等离子射频技术（MPR）是瘢痕治疗的新技术，其激发出的微等离子流释放热能，可导致表皮轻微剥脱并烧灼出直达真皮浅层的微孔［1-2］。因此，MPR 能够产生剥脱痛和烧灼痛［3］，导致患儿难以配合而无法完成手术。MPR 操作简单且时间短，大多属于门诊或日间手术，因此选择一种快速、安全、舒适的麻醉方案尤为重要。艾司氯胺酮镇痛作用强且亚麻醉剂量即已发挥镇痛作用，还可适度兴奋交感系统，与舒芬太尼联用不仅减轻呼吸循环抑制，还可减少联合用药剂量、缩短苏醒时间、减轻术后精神症状，从而获得更低的术后镇痛评分和更高的舒适性［4-5］。然而，艾司氯胺酮和舒芬太尼在儿童不同年龄段及手术类型中使用剂量变异性大，目前针对儿童烧伤瘢痕MPR 的静脉全身麻醉用药方案鲜见报道。2021 年12 月—2023 年6 月，我们在丙泊酚中/长链脂肪乳靶控输注（TCI）镇静的背景下探索艾司氯胺酮单药或联合小剂量舒芬太尼用于儿童烧伤瘢痕MPR 的半数有效剂量（ED50）及95%药物有效剂量（ED95），为烧伤瘢痕患儿MPR 的静脉全身麻醉用药方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年12月—2023年6月在山东第一医科大学附属中心医院日间手术室拟全麻下行瘢痕MPR 治疗的烧伤患儿56 例。纳入标准：年龄1～6 岁；烧伤后瘢痕形成需MPR；ASA 分级Ⅰ级。排除标准：麻醉方法或手术方式更改；正在使用镇静或镇痛剂（咪达唑仑、丙泊酚、芬太尼、舒芬太尼和氯胺酮等）或近期使用过镇静或镇痛剂（停药时间＜5 个半衰期）；近期有呼吸道感染症状、严重哮喘病史、困难气道、精神及神经系统疾病史；对本研究使用药物有过敏史等。采用随机数字表法将其分为单纯艾司氯胺酮组（E组）29例和艾司氯胺酮联合小剂量舒芬太尼组（SE组）27例，剔除手术开始时发生体动反应的病例数据，实际纳入的统计分析的样本量为E组14例、SE组13例。E组男6例、女8例，年龄（52.57 ± 12.86）个月，身高（104.21 ± 12.71）cm，体质量（18.57 ± 5.72）kg；SE 组男4 例、女9 例，年龄（51.92 ± 17.48）个月，身高（103.92 ± 13.54）cm，体质量（17.69 ± 4.13）kg。本研究通过山东第一医科大学附属中心医院伦理委员会批准（审批号：KY2021-007-01 号），并已经通过临床试验注册（注册号：ChiCTR2100054524）。本研究均征得患儿监护人同意并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 入组患儿术前均禁饮2 h，禁食6 h，入日间手术室后经鼻导管吸氧3 L/min，常规监测心率（HR）、血压（BP）、脉搏氧饱和度（SpO2）及脑电双频指数（BIS）。靶控输注丙泊酚中/长链脂肪乳（扬子江药业集团有限公司，批号：H20213012），血浆浓度3～6 μg/mL，待BIS 值40～60 后，E 组单纯静注预设剂量的艾司氯胺酮（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：210421BL），首例患儿的起始剂量为0.6 mg/kg；SE 组先静注舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，批号：01A11091）0.1 μg/kg，再静注预设剂量的艾司氯胺酮，首例患儿起始剂量为0.5 mg/kg。两组均按照改良Dixon序贯法的研究设计要求，如果前例患儿手术即刻有体动反应，则后一患儿的艾司氯胺酮剂量增加0.1 mg/kg；若前例患儿手术即刻无体动反应，则后一患儿的艾司氯胺酮剂量减少0.1 mg/kg，预期纳入6～8 个交叉点即可达到结束临床试验的标准。两组均在艾司氯胺酮静注3 min 后开始MPR 治疗，若手术期间患儿体动反应明显，则立即暂停手术，静脉追加艾司氯胺酮0.2 mg/kg。如麻醉期间患儿SpO2≤90%则给予面罩辅助通气，若通气仍无改善或合并呼吸暂停则实施纯氧正压通气，严重者可插喉罩或气管导管后行机械辅助通气，术毕患儿转入麻醉复苏室进一步观察。

1.3 观察指标 观察MPR 治疗开始即刻是否有体动反应；患儿BIS 值40～60（T0）、艾司氯胺酮静注3 min（T1）、手术开始即刻（T2）、手术结束即刻（T3）、苏醒即刻（T4）的患儿生命体征，并记录手术时间、苏醒时间、术后不良反应（躁动、恶心、呕吐、复视、瘙痒等）及术后2 h患儿家属和手术医师对麻醉效果评分（评分范围0～10 分，0 分代表不满意，10 分代表非常满意）。

1.4 统计学方法 采用SPSS27.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验，不同时间点比较采用重复测量方差分析；计数资料比较采用Fisher 确切概率法；用Probit 概率回归法计算各组试验药物的ED50、ED95，组间比较用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术中艾司氯胺酮的ED50、ED95比较 本研究每组各确定8 个交叉点，见图1。E 组满足手术所需的艾司氯胺酮ED50：0.74 mg/kg（95%CI：0.66～0.83），ED95：0.92 mg/kg（95%CI：0.83～1.43）。SE组满足手术所需的艾司氯胺酮ED50：0.58 mg/kg（95%CI：0.52～0.64），ED95：0.71 mg/kg（95%CI：0.64～1.04）。SE 组所需艾司氯胺酮的ED50、ED95均低于E组（P＜0.05）。

图1 艾司氯胺酮用于儿童烧伤瘢痕MPR术中剂量-效应评估

2.2 两组麻醉效果相关指标比较

2.2.1 不同时点生命体征指标 见表1。

表1 两组不同时点生命体征指标比较（± s）

表1 两组不同时点生命体征指标比较（± s）

注：与本组T0比较，aP＜0.05；与本组T1比较，bP＜0.05；与本组T3比较，cP＜0.05；与本组T4比较，dP＜0.05；与本组T5比较，eP＜0.05；与SE组同时间点比较，fP＜0.05。

组别E组T0 T1 T2 T3 T4 SE组T0 T1 T2 T3 T4 n 呼吸（次/分）HR（次/分）平均动脉压（mmHg）SpO2（%）BIS值14 23.57 ± 1.56e 22.93 ± 1.69e 23.64 ± 1.65e 23.86 ± 1.41e 25.21 ± 1.42abcd 98.64 ± 7.26bcde 108.40 ± 8.84acde 112.81 ± 8.45abdef 102.29 ± 6.96abce 104.71 ± 6.74abcd 68.57 ± 5.61bcde 74.21 ± 4.90acdef 76.50 ± 3.94abdef 72.00 ± 3.68abcef 79.43 ± 5.57abcdf 98.86 ± 0.95 98.71 ± 0.99 98.36 ± 1.01 98.57 ± 1.09 98.43 ± 1.09 53.71 ± 3.83e 52.50 ± 4.52e 53.57 ± 5.23e 53.14 ± 2.83e 94.50 ± 2.41abcd 13 54.23 ± 3.40e 54.31 ± 3.88e 52.85 ± 3.78e 51.08 ± 2.84e 93.46 ± 2.73abcd 23.38 ± 2.36e 23.00 ± 2.20e 23.62 ± 2.18e 23.85 ± 2.08e 25.85 ± 2.38abcd 97.00 ± 9.78bcde 101.46 ± 11.25a 102.45 ± 11.02a 101.92 ± 9.65a 102.77 ± 9.23a 66.31 ± 5.25bcde 70.08 ± 4.91a 70.23 ± 4.46a 69.08 ± 3.33a 71.54 ± 4.33a 98.69 ± 1.03 98.31 ± 1.03 98.85 ± 0.90 98.77 ± 0.93 98.54 ± 1.13

2.2.2 手术时间、苏醒时间和满意度评分 见表2。

表2 两组患儿手术时间、苏醒时间和满意度比较（± s）

表2 两组患儿手术时间、苏醒时间和满意度比较（± s）

组别E组SE组P n 14 13手术时间（min）10.07 ± 3.56 11.69 ± 2.36＞0.05苏醒时间（min）22.29 ± 5.23 16.69 ± 4.13＜0.05手术医师满意度评分（分）7.43 ± 1.02 8.85 ± 0.90＜0.05患儿家属满意度评分（分）6.71 ± 1.33 8.46 ± 1.20＜0.05

2.2.3 两组不良反应情况比较 E 组14 例中发生躁动2 例、做梦3 例、复视2 例、瘙痒3 例；SE 组13 例中发生躁动1 例、瘙痒2 例；SE 组总不良反应例数明显低于E 组（P＜0.05）；两组患儿术中脉搏氧饱和度均在97%以上，无呼吸抑制发生，术后均无恶心、呕吐发生。

3 讨论

依据MPR特点及文献［6］报道，以丙泊酚中/长链脂肪乳镇静为基础，艾司氯胺酮与舒芬太尼联合应用的全凭静脉麻醉方案更适合于儿童瘢痕MPR，甚至可改善患儿的术后抑郁评分，减轻瘢痕所带来的负面心理影响。本研究结果显示，在丙泊酚中/长链脂肪乳靶控输注背景下，相比艾司氯胺酮单药用于小儿MPR 的静脉麻醉，艾司氯胺酮联合小剂量舒芬太尼可降低艾司氯胺酮的ED50及ED95，能降低手术刺激对HR、BP的影响，缩短苏醒时间，降低术后不良反应发生率，从而提高患儿围手术期的舒适性及安全性，达到快速康复和保护患儿心理健康的目的。

本研究采用Dixon序贯法测定药物ED50，此方法所需样本量少且简单易行［7-8］。本研究结果显示，SE组ED50、ED95明显低于E 组，表明小剂量舒芬太尼可降低艾司氯胺酮的ED50及ED95，这可能与两药不同镇痛机制有关。艾司氯胺酮主要通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥强效镇痛作用，部分通过激动μ 阿片受体、γ-氨基丁酸受体、抑制乙酰胆碱的释放等发挥镇痛作用［9-10］，而舒芬太尼主要通过激动μ阿片受体发挥强效镇痛作用。本研究中SE 组先静脉注射小剂量的舒芬太尼，预先抢占激活μ 阿片受体，而后艾司氯胺酮的联用进一步放大对μ 阿片受体的激活作用，以双重机制展现了更安全有效的镇痛模式［11］。RUGG 等［12］在对14 个基地12 年的数据分析中发现，艾司氯胺酮联合阿片类药物是最常见的、安全有效的紧急止痛方案。文献报道，在全麻诱导和维持［13］、术后镇痛［14］、ICU 持续镇痛［15］中，艾司氯胺酮与阿片类药物的联合应用使其各自的剂量减少，同时降低术后6、12个月的疼痛评分［16］。

本研究中两组给予艾司氯胺酮后HR、BP 较T0时刻均升高，但升高幅度低于文献［17］。这可能与以下因素相关：本研究中使用小剂量（0.5 mg/kg 左右）、低浓度（1 mg/mL）、缓慢（30 s）静注艾司氯胺酮，与文献［17］报道中的大剂量（1.4～2.4 mg/kg）、短时间（10 s）静注的给药方式不同。研究表明艾司氯胺酮所产生的不良反应通常与给药剂量和推注速率相关；丙泊酚中/长链脂肪乳抑制交感神经活性、减弱迷走神经对心脏的负性作用，部分抵消了艾司氯胺酮的拟交感神经作用［18］。本研究中，T2时SE 组HR 低于E 组，两组比较差异有统计学意义，而SE 组内4 个时刻的HR、BP 组内比较差异无统计学意义，提示SE 组术中生命体征更趋平稳。原因可能为两药联合增强镇痛作用的同时，舒芬太尼对心血管的负性调节部分抵消了手术应激的影响［19］。艾司氯胺酮本身对呼吸抑制轻微，但与舒芬太尼联用对呼吸的影响存在剂量依赖性，有研究发现，小剂量艾司氯胺酮可单独通过刺激通气性二氧化碳的敏感性逆转中枢性呼吸抑制［20-21］。本研究结果显示，两组患儿均未发生呼吸抑制，且SpO2维持在97%以上，进一步印证了本研究方案的安全性及可行性。此外，本研究发现SE 组苏醒时间较E 组缩短，这可能与SE组艾司氯胺酮用量少，其次级代谢产物去甲氯胺酮的含量减少有关。

本研究发现，SE 组总不良反应发生率明显低于E 组，这可能与以下因素相关，联合用药使SE 组的艾司氯胺酮剂量减小，从而使其不良反应相应减轻；舒芬太尼的应用可降低术后谵妄发生率，具备更低的术后镇痛评分和更高的舒适性［20］。据报道，阿片类药物的联用可显著降低艾司氯胺酮不良反应的发生率［22-23］。本研究还发现，两组患儿瘙痒发生率均较高，这可能与皮肤烧伤修复过程中瘢痕组织过度增生、MPR 本身轻微创伤相关。有研究显示，烧伤后瘢痕患者瘙痒发生率为87%～93%，MPR创面的局部炎症反应导致过量的炎症因子释放，从而活化肥大细胞促进组胺大量释放，从而导致瘙痒的发生［24］。

综上所述，在丙泊酚中/长链脂肪乳TCI 的背景下艾司氯胺酮联合小剂量的舒芬太尼时可降低MPR 术中艾司氯胺酮的ED50和ED95，同时血流动力学更稳定、苏醒质量更高、术后不良反应更少、患儿家属及手术医师满意度高，是儿童瘢痕MPR 手术理想的麻醉用药方案。