胰岛移植适应证的变迁

詹壹翔，蔡湘衡，王树森（天津市第一中心医院器官移植中心，南开大学移植医学研究院，南开大学医学院，天津 300000）

经过近20 年的迅速发展，胰岛移植已经成为糖尿病的理想治疗方式之一。胰岛移植最初主要应用于胰岛功能衰竭的1 型糖尿病治疗，而随着胰岛分离技术和移植方案的不断改进，胰岛移植的适应证也逐渐拓宽，包括医源性糖尿病、器官移植后糖尿病等。本文将总结当前胰岛移植的适应证，并阐述胰岛移植各个适应证的变迁和进展。

1 当前临床胰岛移植的适应证

根据糖尿病的类型，当前临床胰岛移植适应证包括1 型糖尿病、伴有胰岛功能衰竭的2 型糖尿病、与胰腺手术相关的糖尿病等。根据患者的移植状态，胰岛移植受者可分为单独胰岛移植和伴有其他器官移植的受者。而根据胰岛的来源，临床胰岛移植又包括同种异体胰岛移植和自体胰岛移植。当前临床胰岛移植的适应证总结如表1。

表1 临床胰岛移植适应证

2 同种异体胰岛移植

2.1 单独胰岛移植：对于接受器官捐献供体来源胰岛的单独胰岛移植受者，因为在移植后需要长期服用免疫抑制剂，因此关于适应证的考虑需充分衡量胰岛移植对病情改善的优势和长期服用免疫抑制剂相关的劣势两者之间的关系。常规治疗方式疗效欠佳的1 型糖尿病是胰岛移植的主要适应证。这些患者经过药物治疗不能达到理想的血糖控制，并且通常伴有严重或反复的低血糖发作。而胰岛移植通过重建生理性的血糖调节，不仅能使患者摆脱外源性胰岛素治疗，而且能有效防止低血糖的发作，显著改善患者生活质量。因此即便需要长期服用免疫抑制剂，胰岛移植对于这类1 型糖尿病患者是理想的治疗方法。

胰岛移植治疗1 型糖尿病的临床尝试首次报道于1977 年［1］，尽管其可行性通过验证，但初期的胰岛移植临床疗效并不理想。而后随着人胰岛分离技术的进步以及免疫抑制方案的优化，胰岛移植治疗1 型糖尿病的效果逐渐提升。其中以2000 年Shapiro 等［2］提出的Edmonton 方案最具里程碑意义，其胰岛移植后7 例患者平均胰岛素脱离时间超过一年。而后，该方案进一步地通过国际多中心临床试验证明其在1 型糖尿病治疗中的有效性［3］。目前，在一些经验丰富的中心，胰岛移植后3 年胰岛素脱离率超过60%［4-5］。除了胰岛素脱离，多项临床试验也已证明胰岛移植在1 型糖尿病治疗中的另一重要优势，即可显著改善和防止患者发生显著影响生活质量甚至危害生命的低血糖发作［6-7］。此外，胰岛移植对1 型糖尿病并发症的防治也有显著疗效，包括血管病变和糖尿病肾病等［8-9］。

2.2 伴有其他器官移植的胰岛移植：对于伴有糖尿病的其他器官移植患者或器官移植后新发糖尿病的患者，由于其本身就需要长期服用免疫抑制剂，并且总体来说，在接受胰岛移植也无需额外增加免疫抑制剂量，因此对于这些患者胰岛移植的适应证可以适当放宽。

对于伴有糖尿病的肾移植受者，建议进行胰岛移植。根据移植的顺序，可以分为肾移植后胰岛移 植（islet after kidney transplant，IAK）和 胰 岛-肾联 合 移 植（kidney-islet transplantation，KIT）。胰 岛移植对于伴有糖尿病的肾移植受者的优势主要为两个方面。一方面，胰岛移植可以在不影响移植肾功能的前提下显著改善受者糖尿病病情。长期随访的队列研究显示，与胰岛素治疗相比，KIT/IAK 患者的血糖控制更理想，并且严重低血糖发生率显著降低［10］。另一方面，移植肾可以通过胰岛移植得到保护，特别是预防糖尿病肾病的复发。一项长达13 年随访时间的前瞻性临床队列研究提示，对于需要肾移植的糖尿病患者，IAK 或KIT 都能在有效预防严重糖尿病的基础上进一步保护移植肾免受高血糖的影响［11］。

胰岛移植也能应用于其他伴有糖尿病的器官移植受者，如肝移植或肺移植糖尿病患者。对于伴有糖尿病的肝移植受者，尽管当前临床胰岛移植的术式主要为经门静脉肝内胰岛移植，但临床经验提示胰岛移植术一般不会对移植肝功能造成负面影响，也不会增加排斥反应的次数或严重程度［12］，我国还报道了国际首例小儿肝移植后胰岛移植的成功［13］，充分证明了胰岛移植的安全性。胰岛移植还可应用于伴有糖尿病的肺移植受者，特别是原发病为囊性纤维化的肺移植受者，因为囊性纤维化相关性糖尿病是囊性纤维化最常见的合并症。临床研究显示，胰岛-肺联合移植或肺移植后胰岛移植治疗囊性纤维化相关性糖尿病在胰岛素减量、降低糖化血红蛋白水平等糖尿病监测指标方面均有显著改善［14-15］。

3 自体胰岛移植

自体胰岛移植主要适应证为需要进行胰腺切除手术的慢性胰腺炎、胰腺良性肿瘤等良性病变。因为胰腺切除术后，特别是全胰腺切除术后会发生胰岛素缺乏型糖尿病，并且有部分胰腺术后的患者呈“脆性糖尿病”表现，即血糖波动幅度大，极其不稳定。而通过对切除的胰腺进行胰岛制备以收集内分泌功能正常的自体胰岛，回输体内后可以防治胰腺切除手术相关的糖尿病。自体胰岛移植通常与胰腺切除手术同期进行，主要包括慢性胰腺炎、胰腺良性肿瘤和创伤相关的胰腺切除术联合自体胰岛移植。

3.1 慢性胰腺炎：慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是自体胰岛移植最典型的适应证，明尼苏达大学于1977 年首次报道了世界首例因慢性胰腺炎接受全胰腺切除后自体胰岛移植手术（total pancreatectomy and islet cell autotransplantation， TPIAT），患 者 术 后 维持外源性胰岛素脱离状态长达6 年，直至患者因胰腺以外的原因死亡，证明自体胰岛移植可以预防和改善全胰腺切除后的脆性糖尿病［1］。Wilson等［16］对166 例接受TPIAT 手术的随访显示，患者术后1 年和5 年的胰岛素独立率分别是38%和27%。而Clayton 等［17］的研究显示，因慢性胰腺炎接受TPIAT 治疗的患者，在手术6 年后，移植物依然发挥作用，并且即使是移植胰岛保留部分功能也可以对受体产生有益的代谢作用。除了慢性胰腺炎，因反复发作的急性胰腺炎所导致生活质量受损，且药物、内镜或既往手术治疗失败，并伴有顽固性疼痛的患者也推荐接受TPIAT 治疗［18］。胰腺炎通常有胰腺纤维化改变和胰腺腺泡萎缩，而胰岛分离的得率与胰腺纤维化和腺泡萎缩程度成反比，并且疾病的严重程度、持续时间、药物使用情况和胰腺病变程度均有可能会影响到胰岛的得率［19］。因此，在患者在排除其余的治疗可能后，应及早地接受TPIAT 手术，以获得更高的胰岛产量，从而更有利于防治术后糖尿病的发生［20］。

3.2 胰腺良性肿瘤：胰腺切除联合自体胰岛移植在胰腺良性肿瘤中也得到了很大的应用。一方面，由于解剖学的原因，并不是所有胰腺良性肿瘤都可以接受小面积的肿瘤剜除术，部分患者因切除胰腺良性肿瘤需要大量切除正常的胰腺组织。另一方面，胰腺良性肿瘤患者的胰岛产量较高，单位肿瘤胰腺组织胰岛得率是慢性胰腺炎患者的4 倍，胰岛得率是脑死亡供体的2 倍［21-22］。因此，胰腺良性肿瘤（包括囊腺瘤、神经内分泌肿瘤、胰岛素瘤和非分泌性神经内分泌肿瘤等）也是TPIAT 手术的潜在受益人群。

3.3 胰腺恶性肿瘤：TPAIT 在胰腺和胰腺周围恶性肿瘤中的应用存在争议［23-25］，传统观点认为，即使在纯化后，胰岛悬液中仍含有外分泌细胞，接受自体胰岛移植后恶性细胞播散的风险超过了血糖控制的潜在益处。然而也有关于胰腺癌或者壶腹部癌患者接受全胰切除和自体胰岛移植的成功案例报 道［23，26］。2016 年，Piemonti 等［27］开 展 了 队 列研究以探索将自体胰岛移植扩展到恶性肿瘤患者的可能性。研究表明，在接受全胰切除合并自体胰岛移植的31 例恶性肿瘤患者中，有3 例在随访2.5 年内发生了新发肝转移，尽管如此，接受自体胰岛移植的患者比在类似疾病阶段没有进行胰岛移植的患者仍具有更高的生存率［27］。因此，自体胰岛移植在恶性胰腺肿瘤中应用的安全性在未来仍需要更多的临床试验来明确。

3.4 胰腺创伤：因胰腺或腹部外伤需要进行胰腺切除手术的患者可考虑进行自体胰岛移植。2010 年，研究人员报道了首例自体胰岛移植治疗严重腹部创伤的病例［28］。该患者因腹部外伤行Whipple 手术，切除的整个胰腺跨区域运输至迈阿密大学经过胰岛分离后并运回，行经门静脉自体胰岛移植。患者术后胰岛功能正常，并达到脱离外源胰岛素的疗效。且胰腺创伤行部分胰腺切除术联合自体胰岛移植在成人与小儿中的应用也陆续有报道，其安全性和有效性均得到验证［29-31］。

4 胰岛移植的发展趋势及其对适应证的影响

尽管临床胰岛移植在近20 年取得了显著的进步，但仍还面临一些亟待解决的困难，包括供体资源紧缺、需要长期服用免疫抑制剂等，显著制约胰岛移植的进一步临床推广［32-33］。异种移植和干细胞诱导的胰岛移植是解决当前胰岛供体资源紧缺问题的关键策略。将猪胰岛异种移植到非人灵长类动物模型中的试验已经确定了可以实现胰岛素独立和长期维持胰岛功能（＞600 d）的潜力［34-35］。而干细胞诱导的胰岛移植在近年已经开展多项临床试验，并且取得了令人振奋的前期结果［36-37］。而对于免疫排斥难题，胶囊化胰岛移植技术是最具代表性的应对方法，并且常常与异种胰岛和干细胞诱导的胰岛联合应用，尽管其在生物相容性、稳定性等还有进步空间，但其免疫隔离效果已通过临床验证［38］。胶囊化胰岛移植技术的实现对临床胰岛移植适应证的拓宽具有重要意义。因为当前临床同种异体胰岛移植通常需长期服用免疫抑制剂，限制了很大一部分潜在的糖尿病患者，例如需要胰岛素治疗的2 型糖尿病。

综上所述，胰岛移植提供了一种潜在的恢复正常血糖的可靠方式，既能纠正高血糖状态又可以避免低血糖和血糖波动。当前胰岛移植主要应用于疗效欠佳的1 型糖尿病、伴有胰岛功能衰竭的2 型糖尿病、器官移植后依赖胰岛素治疗的糖尿病和胰腺切除手术患者。而胰岛移植临床应用的推广及其适应证的拓宽主要受限于供体资源紧缺、需要长期服用免疫抑制剂等。但随着结合胶囊化技术的异种和干细胞诱导的胰岛移植技术的发展，未来胰岛移植可能将不再受限于严格选定的人群，有望造福更多依赖胰岛素治疗的糖尿病患者。