基于临床-病理-超声特征构建评估乳腺癌新辅助化疗疗效的列线图模型

陈露文,曾慧,雷敏（江西省赣州市肿瘤医院,江西 赣州 341000）

乳腺癌（BC）是发生于女性群体的常见恶性肿瘤疾病，据不完全统计，我国每年新发BC例数已超30万，严重危害我国女性的身体健康[1]。由于BC肿瘤类型和分期较多，且转移和侵袭能力强，导致了BC预后差和死亡率高[2]。临床研究[3]表明，早期乳腺癌临床治愈率高，且5年生存率高达99%，但晚期BC患者5年生存率不足30%。超声应用于乳腺癌诊断上具有安全、无创、无辐射、显像清晰和准确评估淋巴结状况等特点，也是初步评估肿块是否恶性的首选方法之一[4]。开展NAC可以在手术前对肿瘤进行降期，并获取肿瘤对特定药物的敏感性和抗药性信息，为后续治疗方案提供方向[5]。有关研究[6]表明，开展NAC对BC患者临床有效性可达60%-90%，而非NAC仅为58%。但是，NAC也会导致对化疗药物不敏感的患者无法准确评估，错失最佳救治窗口，从而降低后续临床疗效。国内有关超声特征结合临床病理评估乳腺癌NAC疗效，构建相应疗效风险预测列线图模型的文献较少，所以开展此研究，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料和分组

1.1.1 诊断标准：符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》[7]相关标准且经乳腺超声检查。

1.1.2 纳入标准：①年龄＞18岁；②相关资料齐全；③术前已接受乳腺超声检查；④未接受抗肿瘤治疗者；⑤在我院行NAC且治疗周期均为4-6周；⑥患者和家属知情并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准：①合并其他恶性肿瘤、自身免疫缺陷性疾病等；②合并重要脏器（心、肝、肾等）功能不全者；③有免疫抑制剂使用史者；④男性乳腺癌患者。

1.1.4 分组：回顾性分析2021年6月-2023年3月我院100例行NAC的BC患者相关资料，按照7∶3比例分为建模集和验证集。并根据经过NAC治疗后患者疗效分为有效组（n=49）和无效组（n=21）。

1.2 资料收集和方法

1.2.1 相关资料收集 收集资料包括年龄、BMI、月经情况、NAC方案、淋巴结情况、TNM分期、分化程度、组织学分级、免疫组化检查，超声特征资料等[3]。

1.2.2 NAC疗效判定 参考《实体瘤临床疗效评价标准（RECIST1.1）》[8]，完全缓解：患者病灶完全消失，部分缓解：患者病灶缩小30%以上，疾病稳定：患者病灶缩小＜30%或者病灶长径增加＜20%，疾病进展：出现新病灶或者病灶长径增加＞20%。本研究评估患者NAC疗效为：有效=完全缓解+部分缓解；无效=疾病稳定+疾病进展。

1.3 统计学分析 采用SPSS23.0分析数据，计数资料以（n）表示，行χ2检验；正态性分布的计量资料用表示，行t检验；单因素和多因素回归分析BC患者NAC疗效的独立影响因素；采用R软件构建风险预测列线图模型；绘制ROC曲线评估模型的预测价值；使用H-L检验判断模型的拟合优度。结果均以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者相关资料分析 单因素分析结果提示，患者病灶大小、侧方声影、血流分级、肿块形状、淋巴结转移、分化程度、ER、PR和HER-2在组间差异比较中具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 有效组和无效组相关资料比较[n(%),]

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2.2 影响患者NAC疗效的多因素Logistic分析 将表1中具有统计学意义的指标进行因素赋值，以患者疗效为二分类结局，见表2。将赋值因素代入二元Logistic回归分析中，其结果显示，患者病灶大小、侧方声影、血流分级、淋巴结转移、分化程度、ER、PR和HER-2均为BC患者NAC疗效的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表2 因素赋值表

表3 影响BC患者NAC疗效的多因素Logistic分析

2.3 超声特征模型、临床-病理模型及联合模型构建 超声特征包含3个独立预测因子：病灶大小、侧方声影、血流分级（均P＜0.05）；临床-病理模型包含5个独立预测因子：淋巴结转移、分化程度、ER、PR和HER-2（均P＜0.05）。基于临床-病理-超声特征的独立预测因子相结合，采用多因素Logistic回归分析，构建出联合模型。运用R软件生成列线图，见图1。

图1 BC患者NAC疗效风险预测列线图模型

2.4 风险预测模型构建 通过ROC曲线分析显示，联合模型相对于临床模型和超声特征模型具有更高的诊断价值，见图2和图3。建模集ROC联合模型的AUC为0.967（95%CI为0.930-1.000），其敏感度为95.2%，特异度为91.8%；验证集联合模型AUC为0.955（95%CI为0.913-0.997），其敏感度为92.2%，特异度为89.7%。

图2 建模集ROC曲线

图3 验证集ROC曲线

2.5 对联合模型的验证 建模集与验证集分别经H-L拟合优度检验，结果显示分别为χ2=5.042，P=0.655（建模集），χ2=4.392，P=0.355（验证集），提示该模型预测患者术后发生并发症的概率与实际概率比较，差异无统计学意义，拟合度较好，预测价值高。联合预测模型校准图中，校准曲线贴近标准曲线，提示该模型校准一致性较好，见图4和图5。

图4 建模集联合模型校准图

图5 验证集联合模型校准图

3 讨论

术前开展新辅助化疗可以帮助缩小乳腺肿瘤体积，有利于手术根除和提高预后效果[9]。但如果患者接受新辅助化疗效果不佳，不仅会延后手术时间，导致肿瘤进展和恶化，化疗药物带来的副作用和出现耐药性也会影响临床预后[10]。因此，若是能在开展NAC前便能准确地预测出NAC疗效，既避免了不应有的药物毒性反应，也能制定出临床个体化治疗方案[11]。

本研究结果提示，存在病灶大，无侧方声影，血流丰富，淋巴结转移，中低分化程度，以及ER、PR和HER-2为阳性的BC患者行NAC治疗难以取得较好疗效。笔者分析原因可能存在以下几点：①体积较大的乳腺肿瘤一般已进展至疾病晚期，癌细胞侵袭淋巴系统或转移其他部位风险更高，患者术前行NAC恐难以获益[12]。本研究中资料显示，无效组平均病灶大小显著大于有效组，与既往研究[13]相符。②有侧方声影，肿瘤边缘形成锐利的界限，提示肿瘤可能是非浸润性的，周围组织未被侵袭。李鑫焱[14]等学者的研究表明，侧方声影是NAC疗效的重要预测因素（OR=4.892，95%CI:1.306-18.329），与本研究结果一致。③肿瘤血流丰富说明肿瘤组织具有高度的血管密度和血管增生，不仅增加了肿瘤代谢活性和增殖速度，血液循环还为肿瘤细胞转移和逃逸提供通道[15]。④淋巴结之间具有连接和传导功能，乳腺癌细胞借助淋巴系统迅速扩散和转移，而中低分化程度的肿瘤增殖快，易转移且恶性程度高，因此肿瘤细胞难以完全清除并加大复发的可能性，影响患者疗效[16]。⑤ER和PR阳性表达提示癌细胞具有依赖激素生长的特征，应采取内分泌治疗（雌激素阻断剂或拮抗剂），行NAC疗效难以获益。HER-2阳性提示需采用抑制HER-2通路的靶向药（曲妥珠单抗）方案。且ER、PR和HER-2表达阳性的癌细胞更容易向周边结缔组织浸润，诱发周围纤维结缔组织增生及淋巴细胞反应[17]。

综上所述，基于患者病灶大小、侧方声影、血流分级、淋巴结转移、分化程度、ER、PR和HER-2构建出临床特征模型与临床-病理结合的联合模型具备更高的预测价值，可在开展NAC前便能较为准确地评估该方案的适应性和疗效。