高胆红素血症脑损伤的影像学分析及MRI定量诊断的初步探讨

朱志韬 金怀玉 刘 婕 杨 杰 石国富

江苏省连云港市第二人民医院 南京医科大学康达学院附属连云港第二人民医院 连云港市肿瘤医院医学影像科 222023

新生儿由于肝细胞摄取和结合胆红素能力低下,无法处理该时期红细胞加速分解产生的过量胆红素,遂发生新生儿黄疸,2%～3%的新生儿可能会出现高胆红素血症(Neonatal hyperbilirubinemia,NH)[1-2]。胆红素透过血脑屏障后,可在新生儿大脑基底节区和黑质等区域的神经核团异常沉积,导致脑功能损伤,引起不同程度功能障碍,甚至新生儿死亡,即急性胆红素脑病(Acute bilirubin encephalopahy,ABE)和核黄疸(Kernicterus)。

血清总胆红素(Total serum bilirubin,TSB)作为目前公认的评估NH的实验室指标,并不能直接反映脑内实际胆红素水平,故其临床应用仍然存在争议[1, 3-5]。此外,新生儿反复静脉穿刺会增加贫血和感染的风险。因多序列、多参数、多方位成像且无电离辐射等优势,磁共振成像(MRI)是新生儿中枢神经系统首选影像学检查手段。ABE经典MRI表现为最初几天T1WI像苍白球信号增高[6-8],然而病变区域信号改变主要依靠影像诊断医师的主观判断,缺乏客观量化指标,容易产生偏差,对临床诊疗工作带来困扰。因此,开发一种敏感可靠的方法来早期诊断新生儿高胆红素血症脑损伤,是帮助临床早期干预以减少ABE发展风险的关键。

本研究收集我院临床诊断为新生儿高胆红素血症患儿30例和健康新生儿15例,探讨T1WI像上苍白球的相对信号强度是否有可能作为高胆红素血症脑损伤的诊断标志,从而成为一个可靠的客观评价指标应用于高胆红素脑损伤的临床诊疗工作中。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月—2023年5月我院新生儿科收治的30例NH患儿作为研究组。纳入标准:(1)符合NH诊断标准新生儿[9];(2)胎龄范围37～42周;(3)出生体重范围2 500～4 000g;(4)日龄≤10d;(5)临床有嗜睡、拒奶、原始反射减退、惊厥、抽搐、角弓反张、肌张力异常等神经系统症状和体征;(6)脑干听觉诱发电位(Brainstem auditory evoked potential,BAEP)检查异常。排除标准:(1)存在缺血缺氧性脑病、颅内出血、先天性脑发育不良或畸形,或其他引起神经损伤的疾病;(2)出生后1～5min Apgar评分异常或出现窒息;(3)有感染的临床或实验室表现;(4)MRI图像有伪影或不满足诊断要求。选取相同时间段发育正常且TSB<205μmol/L的足月新生儿15例作为健康观察组。

研究组NH新生儿做2种分组处理:(1)根据TSB峰值水平进一步分为3组:TSB轻度增高组(205μmol/L

1.2 检查方法 在TSB达到峰值后72h内完成MRI扫描。扫描开始前对两组新生儿按25mg/kg体重予以10%水合氯醛溶液(青岛宇龙海藻公司,国药准字H37022673)灌肠镇静。检查设备选用德国Siemens MAGNETOM Essenza 1.5T超导型磁共振扫描仪,16通道头线圈。海绵垫固定头部,保持患儿头先进行仰卧位扫描。扫描参数:横断位T1WI、T2WI和DWI,矢状位T2-FALIR,其中T1WI序列TE 9.8ms,TR 500ms,层厚3.5mm,层数19;T2WI 序列TE 104ms,TR 4 500ms,层厚3.5mm,层数19;DWI序列TE 94ms,TR 3 200ms,b值=1 000s/mm2,层厚3.5mm,层数19。T2-FLAIR序列TE 114ms,TR 8 000ms,层厚3.5mm,层数16。

1.3 图像处理 首先进行常规阅片,由一名高年资主治医师和一名副主任或主任医师完成。之后在MR后处理工作站对所有受检者脑内异常信号最明显区域进行各序列信号强度测量。我们根据T1WI图像上背侧丘脑—基底节区—尾状核头横断面选择苍白球面积最大层面,并将该层面苍白球和壳核定义为感兴趣区域ROI。测量苍白球和壳核的绝对信号强度(Absolute signal strength,ASI)。然后计算苍白球ASI与壳核的比值,定义为相对信号强度(Relative signal intensity,RSI)。每个区域测量3次ASI和RSI取平均值。

1.4 统计学方法 所有数据均选择SPSS20.0软件包进行统计学处理,计量数据符合正态分布,采用(平均值±标准差)表示;两组间信号强度比较选择两样本均数t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。相对信号强度和血清总胆红素水平的组间差异采用最小显著差异t检验和t检验。

分类变量以频率表示,组间差异采用χ2检验。采用Spearman相关法进行相关分析。采用受试者工作特征曲线分析评价各方法诊断高胆红素血症性脑损伤的敏感性和特异性。采用最大约登指数确定区分ABE与非ABE患者的最佳苍白球相对信号强度截止值。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 TSB轻度增高组、 TSB中度增高组、TSB重度增高组、健康观察组各临床特征比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组患者一般资料比较

2.2 常规阅片 研究组部分患儿T1WI序列双侧大脑苍白球均见对称片状或八字状高信号,苍白球高信号累及丘脑或丘脑腹外侧,或脑干背侧呈高信号,而健康观察组T1WI序列未见上述异常信号。而两组患儿T2WI、T2-FALIR及DWI、ADC序列均未见明显异常信号表现(见图1)。

a b c d

e f g h图1 部分研究组和健康观察组头颅MRI图像a～d.研究组中ABE患儿MR图像,其中a为T1WI序列,可见双侧苍白球对称性高信号,b～d分别为T2WI、DWI、T2-FLAIR图像,未见异常信号 e～h.健康观察组MR图像,分别为T1WI、T2WI、DWI、T2-FALIR图像,未见异常信号

2.3 苍白球相对信号强度比较 TSB重度增高组苍白球RSI同TSB中度增高组、TSB轻度升高组和健康观察组的差异有统计学意义(P均<0.001)。TSB中度增高组苍白球RSI同TSB轻度增高组和健康观察组的差异有统计学意义(P<0.001)。TSB轻度增高组与健康观察组无显著差异(P=0.062)。见表2。

表2 4组苍白球平均信号强度值比较

2.4 TSB与苍白球RSI的关系 高胆红素血症新生儿苍白球相对信号强度与血清总胆红素水平有显著相关性(r=0.821,P<0.001),见图2。

图2 TSB水平和苍白球RSI值相关性散点图

2.5 ABE组与非ABE组的比较 ABE组苍白球相对信号强度值(1.26±0.04)显著高于非ABE组(1.12±0.03,P<0.001);两组患者TSB水平比较差异无统计学意义(ABE组:370.57±79.83 VS 非ABE组:345.34±50.24,P=0.34)。

2.6 苍白球相对信号强度的诊断价值 使用最佳苍白球相对信号强度(T1WI) 诊断ABE的最大截断值1.08,敏感性为66.7%,特异性为75.0%(曲线下面积:0.759,95%可信区间0.635～0.827,P<0.001),见图3。传统阅片目测、血清总胆红素曲线下面积分别为0.563、0.618(两者均P>0.05)。苍白球相对信号强度曲线下面积显著大于血清总胆红素(Z=2.251,P<0.05)和目测(Z=1.194,P<0.05)。

图3 苍白球相对信号强度、血清总胆红素及传统阅片目测苍白球信号强度ROC曲线

2.7 随访 ABE组6例患儿中,共有4例于出院后3～6个月来院复诊并复查头颅MRI,有其中1例苍白球T1WI高信号消失,而T2WI出现对称性稍高信号(见图4),临床上有神经发育落后及听力损伤表现;余随访病例复查颅脑MRI原脑内异常信号消失,患儿生长发育尚好,临床上未出现明显神经系统损伤后遗症表现。

图4 ABE患儿随访头颅MRI影像男性,4月龄随访,T1WI双侧苍白球高信号消失,T2WI苍白球出现稍高信号

3 讨论

由于红细胞分解增加,肝功能发育不成熟、胆红素代谢能力差等原因,大多数新生儿在出生后会出现黄疸。当TSB水平过高,血脑屏障不成熟或出现损伤时,游离胆红素很易进入脑组织,引起脑组织的能量代谢紊乱并导致一系列不良后果,即ABE。基底节区神经细胞在新生儿期其生理及生化代谢最为活跃,耗氧量和能量需求均最大,故基底节区最易受累。ABE可引起不可逆的脑损伤,包括肌张力障碍和舞蹈症、感音神经性听力丧失,动眼性瘫痪和牙釉质发育不良[12-13],这将给受到影响的家庭和社会带来沉重的负担。

目前,临床上ABE诊断的经典依据包括TSB、典型的神经系统症状及体征以及脑干听觉诱发电位、头颅MRI等辅助检查[4, 14],但部分患儿的临床症状及体征无特异性,且TSB的应用存在争议,同时引起新生儿听力异常的因素较多等,上述诊断依据有进一步优化、完善的空间。

头颅MRI检查作为目前公认较为成熟的ABE辅助检查手段,其特征性表现为T1WI双侧苍白球对称性高信号[15-17],但日常工作中此增高的信号常受设备型号、扫描参数、检查个体影响,变化很大,且传统阅片为主观判断,无定量观测指标、缺乏客观依据,临床意义受限。本研究采用定量分析方法,探讨高胆红素血症新生儿苍白球信号变化,旨在为MRI诊断AEB提供依据。由于胆红素的神经毒性具有高度选择性,胆红素脑病最常见的病变部位是苍白球、丘脑下核、齿状核、海马、小脑蚓部等,而壳核通常较少受影响因此,本研究通过对壳核的信号强度进行归一化处理,计算苍白球与壳核信号强度比值,尽可能去除不同扫描条件下图像背景误差造成的绝对信号强度值误差,可以客观评价苍白球T1WI信号增高程度。相对信号强度(即苍白球与壳核的信号强度之比)可减少不同品牌、不同型号MRI设备的干扰和个体差异,为NH临床分级提供影像依据。

本研究中T1WI不同TSB亚组苍白球相对信号强度值差异有统计学意义,且苍白球RSI值与TSB有显著相关性,提示苍白球相对信号强度在诊断急性胆红素脑病中的潜在应用价值。然而,轻度增高的TSB组与健康观察组相比,苍白球相对信号强度无显著差异,可能与患儿病情较轻以及正常髓鞘化过程有关[18]。ABE组苍白球RSI值明显高于非ABE组,提示苍白球RSI的定量测量可能用于ABE的诊断。由于ABE组与非ABE组血清总胆红素值无显著差异,因此,在诊断ABE方面,苍白球相对信号强度值可能优于TSB水平。本研究结果与相关研究结果一致,即TSB亚组之间在T2WI图像上的苍白球相对信号强度值没有显著差异[19-20]。本研究中,ABE组和非ABE组的苍白球信号的传统阅片目测差异不显著,说明定量测量苍白球相对信号强度值可能比传统目测苍白球信号更好地诊断ABE。

本研究ROC分析结果也提示定量分析T1WI图像上的苍白球相对信号强度有助于高胆红素血症脑损伤的早期诊断,并可避免影像诊断医师主观偏见的局限性。

本研究的局限性之一是样本量小,需要更大的、前瞻性的、多中心的研究来提供更明确的证据。此外,一些研究表明急性胆红素脑病除了核损伤外,还存在白质纤维束损伤[21-22],这是未来研究的方向。此外,MRI定量诊断ABE的敏感性还不够高,这意味着多模态MRI技术可能会提高ABE的诊断效能。

综上所述,本研究证实了T1WI像上苍白球相对信号强度值可能用于高胆红素血症脑损伤的早期诊断。与传统阅片目测苍白球信号相比,苍白球相对信号强度值具有更高的应用价值。从而为临床实践提供更为客观准确的依据。