阿达木单抗与司库奇尤单抗治疗甲银屑病的疗效及安全性比较

杜白音子 王惠平 罗素菊

天津医科大学总医院皮肤性病科,天津, 300052

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,其主要由免疫介导,反复发作的、边界清楚的肥厚性鳞屑性红斑块是其典型表现。除躯干四肢皮肤外,银屑病常累及头皮、指(趾)甲等特殊部位,据统计,约有40%～50%的患者同时伴有指(趾)甲的损害,且其持续终生发病率为80%～90%[1]。当前,甲银屑病的治疗难度主要包括治疗所需时间长、疗效不确定、个体差异大且容易复发,这就使得常规治疗效果局限,同时也常引起不良反应[2]。近年来,应用生物制剂治疗甲银屑病并取得良好效果的案例越来越多,这为临床治疗提供了新选择。2014年,Jeffrey等[3]在美国国家银屑病基金会医学委员会提出治疗甲银屑病的生物制剂首选为阿达木单抗(Adalimumab)。2015年,在司库奇尤单抗(Secukinumab)全面上市后,国外已有数据证实了其在甲银屑病治疗方面也具备良好疗效[4]。对于其中一种生物制剂治疗效果欠佳或有相关禁忌症的患者,可以考虑使用其它生物制剂作为替代方案。目前国内对生物制剂治疗甲银屑病的疗效及安全性报道较少,故本研究旨在回顾性分析和比较阿达木单抗与司库奇尤单抗治疗甲银屑病的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 入选标准 ①明确诊断为银屑病的中国患者[5];②银屑病患者甲有损害[6];③未接受银屑病其他系统治疗及甲损害局部治疗的患者;④随访资料完整的患者。

1.2 排除标准 ①随访资料不完整者;②怀孕和哺乳的女性;③存在感染性疾病或恶性肿瘤,既往或目前感染结核、病毒性肝炎、HIV患者;④甲真菌病、慢性湿疹和扁平苔藓等皮肤病所致甲改变的患者。

1.3 一般资料 2020年1月至2023年3月天津医科大学总医院皮肤科门诊治疗的36例符合入选标准的甲银屑病患者,分别接受了司库奇尤单抗治疗或阿达木单抗治疗。其中司库奇尤单抗治疗组17例,阿达木单抗治疗组19例。司库奇尤单抗治疗组男11例,女6例,年龄35～67岁,病程2～30年。阿达木单抗治疗组男12例,女7例,年龄32～63岁,病程1～25年。两组间年龄、性别、病程、治疗史、伴随其他疾病及全身皮损PASI评分等差异均无统计学意义(P>0.05)。各组甲银屑病严重程度(NAPSI评分)比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。各组的基线资料均衡,具有可比性,见表1。该研究方案通过天津医科大学总医院医学科学研究伦理委员会批准,伦理号:IRB2023-WZ-080号。

表1 两组基本数据对比

1.4 治疗方法

1.4.1 治疗前筛查 治疗前均行结核菌干扰素释放试验(T-Spot)、胸CT平扫、术前感染筛查(乙肝、丙肝、梅毒、HIV)、血尿常规、肝肾功能、电解质、红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、肿瘤标志物。

1.4.2 治疗方案 司库奇尤单抗(商品名:可善挺,瑞士诺华公司生产)单药治疗组:在第0、1、2、3、4周皮下注射300 mg,以后每4周皮下注射300 mg;阿达木单抗(商品名:修美乐,美国艾伯维公司生产)单药治疗组:在第0周皮下注射80 mg,第1周40 mg,以后每2周40 mg。在使用生物制剂的过程中,前1个月复查一次肝肾功、血常规、血糖、血脂,若无异常,此后每 3个月复查一次;阿达木单抗治疗组每半年复查一次胸部CT及T-Spot;司库奇尤单抗治疗组每年复查一次胸部CT和T-Spot,有相应症状随时复查。

1.4.3 疗效评价 采用NAPSI、PASI评分,对治疗前后进行疗效评估。由于指甲的生长速度为3～4 mm/月,需5～7个月指甲才能从甲母质生长到指尖长度,这就导致了甲银屑病的治疗疗效明显慢于皮肤和关节病变,治疗时间需相应延长。有研究表明,在应用生物制剂治疗银屑病时,指(趾)甲损害在持续治疗6个月之后仍在进一步改善[7-8]。本研究分别选取在治疗后4、12、24、36周评估NAPSI、PASI评分。计算NAPSI评分下降值与NAPSI评分下降率。

2 结果

2.1 两组患者治疗后 NAPSI 评分变化,见表2。

表2 两组治疗后 NAPSI 评分情况

司库奇尤单抗治疗组第 4、12、24、36周时 NAPSI 评分分别为:48.80±11.76、43.20±11.74、38.80±11.35、35.20±10.90;阿达木单抗治疗组第 4、12、24、36周时 NAPSI 评分分别为:48.00±12.70、32.50±8.60、21.50±8.84、15.50±7.58。在治疗第36周时,司库奇尤单抗治疗组PASI评分为6.62±2.90,阿达木单抗治疗组PASI评分为7.35±2.80,P=0.674,两组PASI评分无统计学差异。而在治疗第24周时,两组NAPSI评分差异有统计学意义(P<0.05)。

司库奇尤单抗治疗组第 4、12、24、36周时 NAPSI 评分下降值分别为:7.60±4.34、13.20±4.09、17.60±3.79、21.20±4.87;阿达木单抗治疗组第4、12、24、36周时 NAPSI 评分下降值分别为:12.17±5.49、25.67±9.69、38.67±15.54、34.67±18.49。在治疗第12、24、36周时,两组的NAPSI评分下降值差异有统计学意义(P<0.05)。

司库奇尤单抗治疗组第 4、12、24、36周时 NAPSI 评分下降率分别为:(13.87±8.80)%、(24.13±9.44)%、(32.11±8.87)%、(38.41±9.64)%;阿达木单抗治疗组第 4、12、24、36周时 NAPSI 评分下降率分别为: (20.19±7.20)%、(45.34±11.96)%、(62.64±18.59)%、(71.83±19.64)%,在治疗第12、24、36周时,两组的NAPSI评分下降率差异有统计学意义(P<0.05)。

根据两组患者治疗后NAPSI评分变化,在治疗第4周,司库奇尤单抗与阿达木单抗对甲银屑病的改善疗效相当,而在治疗12周时,阿达木单抗治疗组NAPSI评分下降值与下降率均明显高于司库奇尤单抗治疗组,两组差异有统计学意义,说明同样在治疗12周时,阿达木单抗对甲银屑病的改善疗效明显高于司库奇尤单抗,如图1～3。

图1 司库奇尤单抗与阿达木单抗治疗前后患者指甲NAPSI评分下降率比较

起始300 mg qw(第0、1、2、3、4周),后300 mg qm

起始80 mg第1周40 mg,第2周开始40 mg q2w

2.2 安全性评估 本文使用生物制剂治疗的患者均按《中国银屑病生物制剂治疗指南(2021)》[9]进行有关项目的筛查。本研究所有患者均未联合使用其他任意系统治疗银屑病药物和外用药物。治疗过程中所有患者均未出现生物制剂引起的皮炎、湿疹等不良反应,未出现严重的感染和恶性肿瘤,未出现新发肺结核、病毒性肝炎及淋巴瘤等严重药物不良反应。所有患者均至少完成36周治疗,目前所有患者仍在进一步随访治疗中。

3 讨论

甲银屑病是银屑病累及身体特殊部位-指(趾)甲的表现,同时具有甲损害的银屑病患者,其对美观、社交的需求及心理健康的程度均会受到极大影响。然而,由于特殊的甲板解剖结构,使得甲银屑病的治疗具有巨大挑战。近年来,生物制剂治疗银屑病的疗效受到国内外的广泛肯定,临床中也逐渐将其应用于甲银屑病的治疗。相较于传统的治疗方法,生物制剂起效更快,疗效更持久且不良反应更小。国外曾有文献报道将87例甲银屑病患者分为5组,分别为口服阿维A组、口服甲氨蝶呤组、窄谱UVB照射组、生物制剂注射组和安慰剂组。在第16周结束时,除了生物制剂与安慰剂组相比NAPSI评分存在统计学差异,其余传统治疗组与安慰剂组相比均无统计学差异[10]。

目前治疗甲银屑病可选择的生物制剂有肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂、IL12/23抑制剂、IL23抑制剂、IL-17A抑制剂等。其中TNF-α抑制剂-阿达木单抗、IL-17A抑制剂-司库奇尤单抗在临床中被广泛应用于银屑病的治疗。TNF-α与IL-17均是改变皮肤功能的最关键的T细胞源性细胞因子,其中TNF-α能够使角质形成细胞产生细胞间黏附分子(ICAM) -1、CD40和主要组织相容性抗原(MHC)类分子,其能改变角质蛋白在角质形成细胞内的表达模式,从而使角质形成细胞增殖、表皮突延长、颗粒层消失、角化不全、微血管形成、炎症浸润[11];IL-17包括6种亚型,其中 IL-17A 通过与角质形成细胞表面受体结合,产生多种抗菌肽和趋化因子,募集淋巴、中性粒细胞等多种炎症细胞,促进角质形成细胞增殖,抑制其分化[12],从而在甲银屑病的形成和维持过程中发挥重要作用。

我国应用生物制剂治疗银屑病的起步较晚,有关其有效性、安全性、方便性、治疗应答时间及患者经济负担等数据目前国内研究报道较少,大多参考国外的研究;2019年,Elewski等[13]研究阿达木单抗在甲银屑病治疗中的疗效,发现甲损害在治疗第8周时即出现改善,NAPSI平均改善率为19%。2021年,Reich等[4]证明了司库奇尤单抗在甲银屑病治疗中的持续疗效,在治疗的第2.5年,300 mg组的NAPSI 平均改善率为73%。Reich等[14]的临床试验发现了300 mg司库奇尤单抗治疗甲银屑病第 4、8、12、24 周时指甲NAPSI评分下降率分别为15%、25%、35%、60%。2022年,游紫梦等[15]报道了1例司库奇尤单抗治疗甲银屑病,治疗前患者指甲NAPSI评分为31,治疗第1月时指甲评分降低小于10%,治疗第3月时指甲评分降低为50%,治疗第6月时甲损害大多消退,指甲评分降低超过90%。目前国内对阿达木单抗治疗甲银屑病的疗效还未见相关报道。当前,多数比较生物制剂治疗甲银屑病疗效的临床试验多为短期研究且研究人群主要生活在国外、存在种族差异,不能反映中国患者的真实临床情况。本研究旨在回顾性分析在本科室用阿达木单抗和司库奇尤单抗治疗的甲银屑病患者,对患者用药后的疗效和安全性进行总结,提供治疗中国甲银屑病患者的真实世界研究数据,为临床医师日后合理选择用药提供参考。

本研究结果表明,司库奇尤单抗与阿达木单抗对甲银屑病均有治疗效果,司库奇尤单抗治疗组第 4、12、24、36周时 NAPSI 评分下降率分别为:(13.87±8.80)%、(24.13±9.44)%、(32.11±8.87)%、(38.41±9.64)%;阿达木单抗治疗组第 4、12、24、36周时 NAPSI 评分下降率分别为: (20.19±7.20)%、(45.34±11.96)%、(62.64±18.59)%、(71.83±19.64)%,在本研究中,我们观察到在治疗第4周时,二者对甲银屑病改善程度效果相当;在治疗第12周时,阿达木单抗的疗效开始优于司库奇尤单抗;在治疗第24周时,阿达木单抗则明显更具治疗优势。本研究结果表明,阿达木单抗较司库奇尤单抗对甲银屑病有着更为快速且良好的治疗效果。这提示临床医生:在甲银屑病的治疗中,若无使用TNF-α抑制剂的相关禁忌症,可优先选择阿达木单抗进行治疗。

本研究存在一定的局限性,观察的患者数少,随访时间较短。生物制剂在甲银屑病中的应用仍亟待大规模真实世界的随机对照研究以进一步明确其临床安全性及有效性。