双重食欲素受体拮抗剂应用研究进展

严妍,舒向荣

作者单位: 300350 天津市环湖医院(严妍、舒向荣) 300070 天津市,天津医科大学神经内外科及神经康复临床学院(舒向荣)

失眠指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境,依然对睡眠时间和(或)质量感到不满足,并且影响日间社会功能的一种主观体验,是临床较常见的睡眠障碍类型[1]。第3版国际睡眠障碍分类(ICSD-3)将失眠分为慢性失眠、短期失眠及其他类型失眠,其中慢性失眠诊断需要满足以下条件:症状持续>3个月,频度≥3次/周[2]。睡眠是人神经、躯体和心理健康所必需的复杂状态[3]。因此,无论慢性失眠还是短期失眠,均会对患者的日常生活和身体健康产生负面影响。有研究表明,失眠是造成心理障碍、药物滥用、酗酒、自杀行为的危险因素,并与机体免疫力下降及心血管疾病发病率、病死率升高相关[4-5]。因此,失眠会增加患者的治疗成本,造成社会医疗资源的消耗[6]。2006年中国睡眠研究会在6个城市进行的一项研究表明,中国内地成年人失眠症发生率高达57%,远高于欧美等发达国家[7]。现就既往治疗药物及已上市的3种双重食欲素受体拮抗剂(DORAs)的有效性及安全性进行讨论,以期为临床合理用药提供参考。

1 既往治疗药物及不足

2 新型治疗靶点食欲素受体及作用机制

近年来,随着临床对神经肽类物质的探索,发现了许多具有大脑信号传递功能的肽类物质,其中下丘脑分泌素是仅在下丘脑外侧产生的2种由同一前体产生的神经肽—食欲素A和B[14-15],其可作用于2种特定受体OX1R、OX2R,该受体广泛分布在大脑中,并参与多种神经生理功能,包括睡眠、唤醒、焦虑等[14],且这2种受体与G蛋白相关,属于G蛋白偶联受体家族[16]。已有大量研究表明,食欲素在中枢神经系统中的主要作用是调节觉醒[17-18]。因此,基于阻断食欲素诱导的唤醒将促进睡眠的机制,开发了一类对抗失眠新药—DORAs。2007年,即发现食欲素9年后,来自瑞士生物技术公司Actelion首次报告了其研发的DORAs阿莫伦特[19]。然而,由于药物导致与食欲素受体无关的肝酶变化,导致阿莫伦特未上市,但临床研究表明,阿莫伦特可增加临床前物种和人类的总睡眠时间,不会损伤人体记忆功能,且与酒精或其他滥用药物的相互作用或增强效应有限,保留了日间觉醒能力,这与可能会诱发“宿醉”效应的BDZs相比更具优势[14]。因此,更多的研究者投向了DORAs类药物的研发。

3 已上市DORAs及类别

既往研究表明,食欲素受体OX1R与动机、奖励和自主神经功能的调节有关,OX2R与睡眠—觉醒功能控制密切相关,但二者存在协同作用,同时拮抗OX1R和OX2R或可获得更好的疗效[20-21]。因此,DORAs的研发成为该领域的研究热点。基于对化合物的不断改造,默克公司研发的DORAs苏沃雷生于2014年获得了美国食品药品监督管理局(FDA)批准并上市,随后又在日本获得批准。默克公司公布的关键性Ⅲ期临床试验结果显示,与安慰剂组相比,服用苏沃雷生(30 mg或 40 mg、每天1次)3个月后,患者入睡时间明显缩短,睡眠维持也得到显著改善,且未出现严重药品不良反应,无猝倒等嗜睡症样症状,无明显的次日残余效应,且停药后未见反跳性失眠[21-23]。卫材公司研发的莱博雷生是第2个在日本和美国获批注册的双食欲素受拮抗剂类药物,FDA推荐剂量为5 mg和10 mg,其疗效与苏沃雷生相似[24-25]。而后,Idrosia公司研发的DORAs达利雷生也于2022年在美国获准,该药物不仅可改善睡眠,同时能改善失眠患者的日间功能,FDA的推荐剂量为25 mg、50 mg[26]。本文就已上市的苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生等药物的有效性进行分析如下:

3.1 与安慰剂相比的有效性评价 Kishi等[27]进行的Meta分析结果显示,采用苏沃雷生治疗(包括批准剂量15 mg、高剂量40 mg)1个月后,患者主观总睡眠时间[WMD=-20.16,95%CI(-25.01,-15.30)]、主观入睡时间[WMD=-7.62,95%CI(-11.03,-4.21)]长于安慰剂组(P<0.001),其在其他主观和客观疗效结局方面均优于安慰剂。Khazaie等[28]进行的Meta分析结果显示,在失眠患者治疗前7 d和第1个月测量的主观入睡潜伏期、主观睡眠效率和主观入睡后清醒时间,采用莱博雷生(10 mg)治疗后1个月,患者主观入睡潜伏期[WMD=-13.11,95%CI(-19.37,-6.85)]、主观睡眠效率[WMD=5.54,95%CI(1.52,9.56)]均优于安慰剂组(P<0.05)。但上述研究均可见,苏沃雷生与莱博雷生均随着治疗时间推移,疗效结果的效应值变小。Jiang等[29]采用Meta分析法分析达利雷生的疗效,结果表现出了与前苏沃雷生、莱博雷生相似的优势,且具有显著的长期效果。

3.2 与其他类别治疗失眠药物相比的有效性评价 Yue等[30]对不同类型的失眠治疗药物进行配对分析和网状Meta分析显示,与安慰剂相比,DORAs、MRAs与non-BZDs在缩短睡眠潜伏期方面具有显著效果,而DORAs、non-BZDs在改善客观入睡后觉醒时间、总睡眠时间和睡眠效率方面优于安慰剂组,DORAs在改善客观觉醒时间上优于MRAs、non-BZDs,DORAs、non-BZDs在改善总睡眠时间上优于MRAs;从累积概率排序图(SUCRA)看,DORAs在睡眠潜伏时间(0.84)、睡眠觉醒时间(0.93)、总睡眠时间(0.86)和睡眠效率(0.96)的SUCRA值最高,其中达利雷生、莱博雷生在减少入睡潜伏期和客观入睡后觉醒时间的SUCRA值在所有药物中分别排名第一、第二。

3.3 不同DORAs的有效性差异 目前尚未有直接比较2种DORAs的临床试验,而对不同DORAs进行间接比较的研究通常会将同一种药物的不同剂量合并,可参考性不强。Xue等[31]对苏沃雷生、莱博雷生、达利雷生、阿莫伦特和Filorexantd进行网状Meta分析,结果显示,5种DORAs的疗效无显著差异,而后Xue等[32]采用贝叶斯法对不同剂量的苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生进行分析,结果显示,从SUCRA看,达利雷生(50 mg)在增加主观总睡眠方面优于其他DORAs或安慰剂;苏沃雷生(20 mg、40 mg,非获批临床使用剂量)和达利雷生(10 mg,非获批临床使用剂量和50 mg)在减少持续睡眠潜伏时间上最有效;莱博雷生(5 mg、10 mg)在减少主观入睡时间上最有效,其中5 mg剂量在减少主观觉醒时间中效果显著;对于客观入睡后清醒时间,除达利雷生非获批临床使用剂量5 mg外,其他4种药物的疗效均优于安慰剂。DORAs在FDA批准剂量下均能表现出较高的有效性。此外,达利雷生临床研究表明其可改善失眠患者日间功能,并已写入药品说明书[33-34]。

4 DORAs的安全性评价

4.1 与安慰剂相比的安全性评价:Zhou等[35]进行的Meta分析结果表明,与安慰剂组相比,DORAs的不良反应发生率较低,如头痛(低剂量和中剂量分别增加1.47%和1.33%)、嗜睡(低剂量和中剂量分别增加5.25%和6.17%)和疲劳(低剂量和中剂量分别增加1.26%和1.84%),并可有效提高受试者对睡眠质量的感知。Kishi等[27]进行的Meta分析结果表明,与安慰剂相比,苏沃雷生引起至少1种不良反应的概率较高,包括异常梦境[RR=2.87,95%CI(1.10,7.52)]、嗜睡[RR=3.16,95%CI(2.18,4.57)]、白天过度嗜睡/镇静[RR=3.34,95%CI(1.08,10.32)]、疲倦[RR=2.09,95%CI(1.08,4.03)]、口干[RR=1.99,95%CI(1.10,3.61)],这可能与研究使用较高剂量(40 mg)相关,但苏沃雷生并无诱发自杀意念和/或行为、机动车事故/违规的风险。此外,尽管苏沃雷生较安慰剂能引起反跳性失眠,但二者在与戒断症状和反跳性失眠相关结局并无差异。

莱博雷生5 mg和10 mg在大多数不良事件中与安慰剂间无显着差异,但有研究指出除莱博雷生5 mg、10 mg的嗜睡及莱博雷生10 mg的噩梦的发生率高于安慰剂组外[28]。相比之下,达利雷生未诱发任何药物滥用相关事件,如戒断症状或反弹性失眠,也未诱发第2天嗜睡症状,这可能与其半衰期较短有关,引起至少1种不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异,最常见的不良反应有鼻咽炎、疲劳和头痛[29]。然而,即使使用高剂量,与安慰剂相比,苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生也未增加严重不良反应发生风险[32]。

4.2 上市后报道的安全性分析 在FDA不良反应报告系统公众在线平台[36]中检索苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生,苏沃雷生排名前10位的不良反应为药物失效、噩梦、嗜睡、不正常梦境、失眠、头痛、感觉异常、幻觉和剂量遗漏等,莱博雷生排名前10位的不良反应为药物失效、睡眠麻痹、噩梦、幻觉、头痛、异常梦境、意识状态改变、眩晕、跌倒和恶心,达利雷生排名前10位的不良反应为药物失效、噩梦、失眠、可获得性问题、困倦、异常梦境、头痛、不适当的产品管理时间表、疲劳和感觉异常。与传统BDZs相比,无需关注严重不良反应。

4.3 与其他类别治疗失眠药物相比的安全性评价 Yue等[30]进行的网状Meta分析结果显示,DORAs在不良事件(0.63)和因不良事件停药(0.52)的SUCRA排名为中到高,略低于安慰剂和MRAs,高于BZDs、non-BZDs及抗抑郁药,表明DORAs具有较高的安全性,相比之下,扎来普隆的不良事件发生率和因不良反应而停药的发生率排较低;与安慰剂相比,不同剂量的DORAs在使用第2天的认知和警觉性评分高于唑吡坦、佐匹克隆,机动车事故/违规发生率低于唑吡坦、佐匹克隆[35]。De等[37]进行的网状Meta分析结果表明,与使用安慰剂、多塞平、赛托雷生、扎来普隆的患者相比,使用BZDs、艾司佐匹克隆、唑吡坦的患者报告了更多的不良反应,而使用佐匹克隆的患者较使用莱博雷生、褪黑素、雷美替胺和苏沃雷生的患者有更多的不良反应,与艾司佐匹克隆、奈莫雷生和苏沃雷生相比,佐匹克隆更可能因不良反应而停药,但该研究未纳入达利雷生的数据。

4.4 不同DORAs的安全性差异 关注不同DORAs安全性差异的研究较少。Xue等[31]包含苏沃雷生、莱博雷生、达利雷生、阿莫伦特和Filorexant的网状Meta分析结果显示,5种DORAs间无显著差异,仅是接受Filorexant患者比接受其他DORAs或安慰剂的患者更有可能报告严重不良事件。Yue等[30]进行网状Meta分析结果显示,达利雷生在不良事件方面的SUCRA中等(0.48),与MRAs相当,表明达利雷生具有较高的安全性。根据文献报道,无论短期和长期研究,达利雷生嗜睡发生率均较低,波动在2%～4%,而莱博雷生短期和长期的嗜睡发生率均较高(短期发生率为4.1～7.1%,长期发生率9.6%～14.3%)[24,33-39]。此外,有临床试验结果表明,老年患者使用达利雷生的风险不会较年轻患者增加,且药物可长期使用[40]。

5 小 结

根据不同临床试验结果来看,已上市的3种DORAs药物可有效缩短睡眠潜伏时间、睡眠觉醒时间,延长总睡眠时间、提高睡眠效率,但对睡眠结构的研究较少。同时,食欲素受体在下丘脑、杏仁核、内侧前额叶皮质、海马体等位置均有广泛分布,因此DORAs除对失眠有确切疗效外,也是临床治疗抑郁、焦虑、药物成瘾等其他精神疾病的一种治疗途径[41]。除已上市的3种DORAs药物外,默克公司研发的化合物Filorexant也显示出一定的睡眠促进作用,但在2016年发表了治疗失眠的Ⅱ期临床数据后,近年未再有Ⅲ期临床研究发表,这可能与其严重不良事件发生率较高相关[42]。与此同时,选择性OX2R受体拮抗剂(SORA)Seltorexant也已进入了Ⅲ期临床,研究结果发现其同样具有改善睡眠的疗效[43],但在延长睡眠时间和缩短入睡时间方面较DORAs无较大优势,近期研究多集中于其治疗失眠合并重度抑郁症患者的疗效[44-46]。此外,有研究表明,除Seltorexant等SORA外,部分OX1R拮抗剂已进入人体试验研究阶段,如ACT-539313[47],期待更加优化的DORAs进入研究。

最新研究表明,与non-BZDs相比,未发现真实世界中自杀相关药物警戒信号或病例数有意外增加的情况。因此,DORAs可成为临床治疗失眠的优选药物,苏沃雷生未在我国上市即已入二类精神药物治疗药物名单。从目前临床试验结果来看,与苏沃雷生和莱博雷生相比,达利雷生可保持长期治疗的有效性,药物耐受性较好;达利雷生因半衰期较短,更少引发第2天嗜睡问题。综合来看,达利雷生更符合长期或慢性失眠患者的治疗需求。对于DORAs,仍需更多的真实世界数据和循证依据,从而提供更全面的信息。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。