血细胞计数指标在冠心病患者临床诊疗中的研究进展

刘子旋 彭贾贾 郭元敏 张艳吉 何晖 闫寒冰

冠心病以冠状动脉形成粥样硬化斑块为特征,发病机制尚未完全明确,炎症学说是近年来冠心病发病机制领域的研究热点之一,因此认为冠心病是一种炎症性疾病[1]。斑块的形成是一个长期发展的慢性过程,故此病好发于>40岁 的中老年人,男性发病较女性早,发达国家的发病率相对更高,近年来其发病呈年轻化趋势,被证实为发达国家和发展中国家的主要死亡原因之一[2]。据报道,2016年全球冠心病患病1.54亿人,占全球心血管疾病负担的32.7%,占全球疾病总负担的2.2%[3]。《中国卫生健康统计年鉴2020》表明,我国城市及农村居民2019年CHD死亡率分别为121.59/10万、130.14/10万,此病死亡率呈持续升高趋势[4]。 由于斑块形成的初始阶段极为潜在,使得CHD的早期筛查十分不易,当发展到有器官明显病变时才较为容易诊断。炎症在动脉粥样硬化的发生及其最终结局中起着关键作用,故而发现新的炎症标志物对于帮助提高冠心病的诊断准确性和提供预后信息变得尤为重要。许多研究调查了C-反应蛋白、晚期脂蛋白相关磷脂酶A2和血细胞计数指标对全身炎症的预测能力,其中,MPV、RDW、NLR、MLR及PLR等血细胞计数指标近年来被发现在慢性炎症[5]和肿瘤[6]以及心血管疾病状态中均有改变。此综述旨在阐明全血细胞分类计数在冠心病的诊断和风险分层中的作用及其潜在临床应用的研究现状。

1 血细胞参与动脉粥样硬化形成的可能机制

全血中的红细胞、白细胞和血小板在近年的实验和研究中均已被证实参与动脉粥样硬化血栓形成的特定过程[7]。与其他类型的细胞比较,红细胞膜特别富含胆固醇。红细胞通过临床静止性反复纤维帽破裂或微血管斑块内出血进入动脉粥样硬化斑块,促进游离胆固醇的积聚,这增加了斑块的不稳定性,斑块破裂风险随之升高[8]。此外,红细胞来源的铁和血红蛋白在斑块内积累可以触发氧化和炎症途径,进一步增加斑块的不稳定性[9]。

白细胞在动脉粥样硬化的发生发展过程中也发挥着关键作用。中性粒细胞通过吞噬作用、产生活性氧、释放金属蛋白酶和产生细胞外陷阱等参与动脉粥样硬化的晚期过程,如动脉硬化及钙化、斑块内新生血管形成、斑块内出血、血栓形成等过程,被认为是动脉粥样硬化中血管和全身炎症过程的主要驱动力[10]。单核/巨噬细胞参与动脉粥样硬化的早期反应。在斑块发展的早期阶段,巨噬细胞有利于促炎细胞因子如肿瘤坏死因子等的释放,这又反过来进一步介导巨噬细胞以及T淋巴细胞和B淋巴细胞的趋化[11]。此过程触发促炎环境的发展,进一步刺激斑块进展。此外,巨噬细胞还可吞噬及清除斑块内的脂类物质、红细胞和血小板坏死碎片[12],具有促炎及抗炎的双重作用。

一些血小板黏附分子和激活途径,如P-选择素、糖蛋白、细胞内黏附分子和CD40配体,也被证明在动脉粥样硬化的实验模型中发挥重要作用[13,14]。血小板还可以通过改变血管局部微环境以及与白细胞、内皮细胞之间发生相互作用,引起促动脉粥样硬化细胞因子的合成和释放,刺激血管平滑肌细胞的增殖和迁移,从而影响动脉粥样硬化斑块的稳定性[15]。

2 血细胞计数指标在冠心病患者病程中的变化

2.1 平均血小板体积 MPV的主要测量方法是用血小板压积除以血小板总数,不同实验室的MPV参考范围可能有所不同。它反映血小板的平均大小(年轻活跃的血小板有更大的MPV)以及骨髓产生血小板的速率,越来越多的证据表明MPV可以预测心血管疾病及冠心病患者的预后。

Nozari等[16]对4199例因不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死而行择期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的患者进行了一项回顾性研究,以主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event,MACE)的发生为主要终点,MACE的定义为住院死亡、心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建,根据MPV水平将患者分为三组进一步比较。结果表明在择期PCI的患者中,高MPV与心血管危险因素和年龄有关,高MPV是1年内MACE的独立预测因素。与之相似的是,Vogiatzis等[17]在104名急性冠状动脉综合征患者中证实MPV和用于定量评价CHD病变复杂程度的SYNTAX评分之间有显著的相关性(r=0.658,P<0.001),MPV是该类患者住院期间MACE的独立预测因素,MPV的测量可作为急性冠状动脉综合征危险分层的一个可能因素。

此外,有研究发现,心肌梗死后即使再灌注成功,微血管灌注受损也会表现出更高的MPV值[18]。Ozturk等[19]的研究结果表明,在122例缺血性心肌病患者中,MPV<8.19 fl的临界值可用于预测心肌存活(敏感性为76%,特异性为55%)。

对于稳定型冠心病,Sincer等[20]对306名患者的研究显示MPV可以预测侧支循环发展的程度;MPV>9.95 fl的高MPV值可以预测冠状动脉侧支循环受损的敏感性和特异性分别为71%和70%。他们的结果在另一项包含332名稳定型冠心病患者的类似设计的研究中得到验证,即MPV/淋巴细胞比值增加与冠状动脉侧支循环不足独立相关[21]。

总体而言,MPV作为血小板反应性的标志,可能是识别CHD高危个体的有价值的工具。

2.2 红细胞分布宽度 RDW是一种简单、快速且易于获得的红细胞大小异质性评估方法,计算公式是用红细胞体积的标准差除以平均红细胞体积×100,RDW生理范围的常见最小值和最大值分别为11%和15%。自从有证据表明RDW是心血管疾病的危险因素以来,其诊断性能已被广泛评估。

2011年,Cemin等[22]对1 971名胸痛患者进行了一项研究,报告称,RDW预测女性急性心肌梗死的诊断准确率为61%,受试者-操作特征曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.610。在男性中也观察到了有意义但较女性更低的值,AUC为0.591。在另外一项包括2 304名因胸痛而连续入院的成人患者的研究中,RDW预测急性心肌梗死的准确率为71%(AUC,0.705),尽管RDW的表现明显低于心肌肌钙蛋白,但在入院时心肌肌钙蛋白阴性的25例急性心肌梗死患者中,有21例(84%)的RDW值高于局部诊断界值,提示RDW和心肌肌钙蛋白的联合应用可提高诊断的准确性[23]。

为研究糖尿病患者的RDW值与冠脉钙化积分之间的可能关系,Khalil等[24]纳入100名2型糖尿病患者,结果显示RDW与冠脉钙化积分(r=0.53;P<0.001)和冠状动脉病变的严重程度(r=0.25;P=0.047)显著相关,即冠脉钙化积分高、冠心病显著的糖尿病患者有更高的RDW值。然而,与上述研究结果相反,Chaikriangkrai等[25]在868名未知冠心病患者中发现完整血细胞计数指标(包括红细胞分布宽度、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白浓度、中性粒细胞和淋巴细胞计数)与冠脉钙化积分之间没有相关性。因此RDW与冠脉钙化积分之间的关系仍需在不同人群中加大样本量来进一步评估。

2.3 中性粒细胞与淋巴细胞比值 NLR的计算方法是用中性粒细胞总数除以淋巴细胞总数。中性粒细胞是炎症过程的活性成分,淋巴细胞则是调节和保护成分,NLR表示两者之间的平衡,较高的NLR值被认为与炎症负担和心血管死亡率相关[26]。

Papa等[27]前瞻性地评估了422名经冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)证实为稳定型冠心病患者的全血细胞计数,随访3年,以心脏性死亡和非致死性心肌梗死为终点,结果表明NRL是稳定型冠心病患者心源性死亡的独立预测因子。Acar等[28]以238名接受双源64层计算机断层血管造影(computed tomography angiography,CTA)的患者为研究对象评估NLR是否与CTA检测到的冠状动脉粥样硬化斑块的存在及严重程度相关。结果表明,高NLR值会增加冠状动脉粥样硬化的风险(OR：2.30,95%CI：1.15～4.43,P=0.023);当评估冠状动脉粥样硬化的严重程度时,更高的NLR值增加了管腔严重狭窄的风险(OR：2.60,95%CI：1.19～5.69,P=0.017),即NLR值越高,管腔狭窄的严重程度越高(P=0.001)。Uysal等[29]对194名接受了CAG的研究对象进行了分析,以42名冠状动脉正常者为对照组,其余152名冠心病患者根据Gensini评分分为轻度动脉粥样硬化组和重度动脉粥样硬化组。结果显示重度动脉粥样硬化组的NLR值和MPV值明显高于轻度动脉硬化组,NLR和MPV是严重动脉粥样硬化的独立预测因素。同样,Bal等[30]筛选了149名未确诊冠心病的终末期肾病患者,在进行CAG前根据全血计数计算所有患者的NLR、RDW和MPV均值,以Gensini评分评估冠状动脉病变程度。结果显示NLR值和MPV值是终末期肾病患者冠心病程度的独立预测因子。

上述发现均表明在临床实践中检测NLR值可能是评估心血管风险及预后的一个有用的额外措施。

2.4 单核细胞与淋巴细胞比值 MLR的计算方法为血常规中的单核细胞数除以淋巴细胞数。单核细胞计数升高和淋巴细胞计数降低都被认为与CHD显著相关[31],MLR结合了这两种细胞的预测性能,故在预测CHD的准确性方面可能更有优势。

Si等[32]筛选了697名研究对象,分为亚临床CHD组(n=332)和对照组(n=365),发现MLR是亚临床CHD的独立危险因素。Ji等[33]回顾分析了543例行CAG患者的临床资料,研究发现MLR是CHD的独立危险因素(OR：3.94, 95%CI：1.20～12.95)和病变严重程度的预测因素(OR：2.05,95%CI：1.15～3.66)。在受试者-操作特征曲线分析中,MLR预测严重冠状动脉病变的敏感性为60.26%,特异性为78.49%,最佳临界值为0.25。

Song等[34]对3 461例行PCI后的冠状动脉疾病患者进行了一项大型回顾性队列研究,根据MLR的临界值,将所有患者分为低MLR组 (MLR<0.34,n=2 338) 和高MLR组(MLR≥0.34,n=1 123)。结果显示在接受PCI的冠状动脉疾病患者患者中,MLR是全因死亡率、心脏死亡率和主要不良心脑血管事件的独立预测因子。与之结果类似,Li等[35]纳入1 701例接受PCI的急性冠状动脉综合征患者,随访其MACE,以评估MLR、全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index,SII)、系统炎性反应指数(system inflammation response index,SIRI)、PLR及NLR对急性冠状动脉综合征患者的预后价值。在中位随访30个月期间,共发现107例(6.3%)MACE。单因素及多变量COX分析显示,上述5个指标都是MACE的独立预测因子,其中以MLR的敏感性最高(59.1%),SIRI的阳性预测值最高(13.4%)。随后将MLR、NLR、SII或SIRI添加到全球急性冠状动脉事件注册表风险评分中,发现其联合后的风险预测性能优于单独的风险评分,能够更准确地预测急性冠脉综合征患者的主要心血管不良事件。

Ma等[36]选择12 093例冠心病患者作为研究参与者,评估MLR、NLR和PLR等指标与冠心病患者颈动脉斑块的发生率、数量和回声特征之间的关系。校正混杂因素后,发现MLR、NLR、及PLR均与颈动脉斑块形成相关。其中MLR与颈动脉斑块发生率(OR：1.889,95%CI： 1.406～2.539)和高回声斑块(OR：2.024,95%CI：1.481～2.767)的相关性最强。根据MLR值参与者分为4组：组一(MLR≤0.20)、组二 (0.20< MLR≤0.26)、组三(0.26< MLR< 0.35)、组四 (MLR≥0.35),发现组四颈动脉斑块形成的风险是组一的1.4倍。女性MLR与颈动脉斑块的关系高于男性,65岁以下冠心病患者颈动脉斑块与MLR的关系强于65岁以上人群。该研究提示MLR作为一种包含固有免疫和获得性免疫的炎症生物标志物,可能在揭示斑块的发生率和回声特征方面具有重要价值。

总之,目前的证据表明MLR作为炎症的非侵入性生物标志物在提高冠心病的预防、诊断及预后水平方面可能均有价值,但这些发现还需要在更大样本量的多中心研究中得到验证。

2.5 血小板与淋巴细胞比值 PLR的计算方法是用血小板总数除以淋巴细胞总数,它综合了血小板和淋巴细胞对于炎性反应的预测能力,越来越多的研究认为PLR与冠心病患者的病情严重程度及预后密切相关。

Yüksel等[37]对388例行CAG患者进行了一项回顾性研究,结果显示冠心病患者的PLR值与Gensini评分呈正相关,重度动脉粥样硬化组的平均PLR值显著高于轻度动脉粥样硬化组和对照组 ,以111作为PLR的临界值预测严重动脉粥样硬化时,敏感性和特异性分别为61%和59%。随后,Drugescu等[38]进行了一项包括80例稳定型冠心病和近期择期PCI患者的回顾性横断面分析,NLR和PLR被用作功能能力(functional capacity,FC) 的预测因子,功能能力是一种新颖独立的冠状动脉疾病患者预后标志物,由心肺运动测试评估。根据预测吸氧百分比将患者分为2组：不良FC(≤70%,n=35)和保留FC (>70%,n=45)。研究结果显示不良FC患者PLR较高,PLR临界值139在预测不良FC方面有74%的敏感性和60%的特异性。可以认为PLR能够预测稳定型冠心病患者和近期择期PCI患者的不良FC,帮助高危个体优先转介心血管康复。

Esenboa等[39]使用了510例在急性ST段抬高型心肌梗死症状出现后12 h内接受初次PCI治疗患者的数据,以研究全血细胞计数指标对于初次PCI后无再流现象的预测作用。结果显示无再流患者的SII、PLR和NLR等指标水平均高于正常再流患者,受试者-操作特征曲线分析显示PLR预测无再流现象的AUC 为0.768(95%CI 0.719～0.818),尽管其预测能力低于SII(AUC,0.839;95%CI 0.797～0.881),但其结果提示PLR联合SII可能是预测PCI后无再流现象的有价值指标。

上述研究表明PLR作为一种新型、简便且廉价的炎症指标,可以广泛应用于识别冠心病患者和改善急性心肌梗死的预后。

3 未来展望与结论

现有证据表明,RDW、MPV和NLR等指标均与冠心病的存在和临床演变相关。然而还需强调这些研究所具有的局限性,首先,上述研究大多为回顾性,其设计方法不同,有些是从不同目的的研究中提取出来的,不是纯粹为了评估血细胞计数指标的作用;且多数研究中以敏感度、特异度或AUC表示的血细胞计数指标的诊断准确性相对较弱;此外在某些情况下已经报道了相互矛盾的结果,例如RDW与冠脉钙化积分之间的关系。因此有必要进行设计充分、动力强大的前瞻性研究来进一步调查血细胞计数指标对具有不同危险因素的CHD患者的病变发生、发展和临床终点的预测作用。除此以外,为了克服到目前为止所考察指标的内在局限性,提出了一些将>2个的血细胞群体包含在一个方程中的综合指数。例如, 全身免疫炎症指数、系统炎症反应指数和全身炎症综合指数,这些指数在多种临床条件下都显现出了一定的预测能力[35,39],相信在冠心病背景下研究此类综合指标也将很有意义。