维生素D与甲状腺疾病的关系研究进展

王荣荣 马晓庆

维生素D(vitamin D)是一种人体必需的脂溶性维生素,于1922年首次由McCollum提出并命名,主要包括两种形式,即植物来源的胆骨化醇(VD2)和动物来源的麦角骨化醇(VD3)。维生素D在体内主要以25-羟维生素D[25(OH)D]的形式储存,是反映体内维生素D营养状态的重要指标。维生素D的作用不断被揭晓,其不仅能维持钙磷平衡,还在糖尿病、肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等多种慢性疾病中发挥着重要作用。作为内分泌科的常见疾病,甲状腺相关疾病近年来呈现发病率高且逐年上升的趋势,越来越多的研究表明,维生素D营养状况与甲状腺相关疾病的发生发展密切相关[1]。基于此,本文主要就维生素D与甲状腺疾病的相关性和可能机制的研究现状进行综述。

1 维生素D与毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病,GD)

GD病是一种自身免疫性甲状腺疾病,其发病机制是由于机体产生过量的促甲状腺激素受体抗体(TRAb),激活甲状腺滤泡细胞膜上的TSH受体,从而促进甲状腺滤泡细胞合成和分泌过多的甲状腺激素。近年来有研究发现,女性GD患者血清25(OH)D水平显著低于健康者,血清低水平的25(OH)D可能通过上调IL-37、下调IL-38参与了GD的发生[2];一项荟萃分析发现年龄>40岁的GD患者25(OH)D水平较对照组显著降低[3],维生素D水平越低,血清TRAb水平越高[4],血清25(OH)D水平每增加5 nmol/L,GD风险降低1.55倍[5]。辅助性T细胞(Th cell)17/调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)比例在免疫相关性疾病中起重要作用;史良凤等[6]发现,GD患者外周血Th17明显增多,从而导致Th17/Treg失衡,而充足的维生素D可通过上调GD患者的Treg占比发挥免疫调节的作用。一项随机对照试验观察了不同剂量维生素D联合甲巯咪唑治疗GD的疗效,发现大剂量罗盖全(0.5 μg/d)治疗组的TRAb浓度及甲硫咪唑日用量依次低于低剂量罗盖全(0.25 μg/d)治疗组和单纯甲巯咪唑组,因此在GD的常规治疗中联合活性维生素D可能会减少抗甲状腺药物剂量、缩短甲亢治疗疗程[7]。另有研究发现,硒、维生素D的辅助治疗可能通过抑制氧化应激、调节免疫而使得GD患者的甲状腺功能更快的恢复,从而缩短治疗疗程[8]。维生素D与甲巯咪唑联合治疗还能明显减小甲状腺体积、改善突眼症状[9]。血清25(OH)D水平还可以影响放射性碘治疗GD的疗效,有学者提出血清25(OH)D<20 ng/ml是预测GD患者放射性碘治疗失败的重要参考[10]。在停用抗甲状腺药物治疗后,补充维生素D能够延长维生素D缺乏的GD患者的复发时间[11]。

Graves眼病(Graves ophthalmopathy,GO)是GD最常见的甲状腺外表现,严重影响患者的视觉功能和生活质量。在1,25(OH)2D生成过程中的两种酶-25羟化酶和1α羟化酶以及灭活酶-24羟化酶在眼部组织中均有高表达,因此推测,维生素D可能参与眼部相关疾病的发生发展[12]。研究发现,VDR基因多态性与GO易感性有关：VDR基因rs2228570多态性与高加索人群中的GO发生风险有关,其中C等位基因是该人群GO易感性的危险因素[13];VDR基因Apa I多态性与我国西南部汉族人群的GO风险相关,AA基因型可能是GO的危险因素[14],其机制可能为VDR基因多态性使得VDR表达下调,再通过相关细胞因子上调TRAb表达,最终诱发GO的发生。在Heisel等[15]的研究中发现GO患者血清25(OH)D水平显著低于单纯GD患者,血清25(OH)D水平与GO的发生显著相关。维生素D缺乏的GO患者在口服甲巯咪唑的同时补充维生素D,突眼改善程度更显著[9]。然而,也有人认为,GO的发生与吸烟和年龄有关,而与维生素D缺乏无关[16]。受纳入人群机体异质性影响,维生素D与GO间的关系可能存在一定差异,现有的大部分数据证实维生素D在GD、GO发展过程中发挥一定作用,维生素D辅助治疗远期效果显著,能有效改善GD、GO患者的预后。

2 维生素D与甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症(hypothyroidism,甲减)是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不当导致的全身代谢减低综合征,血清TSH水平是评价原发性甲减患者甲状腺功能的最佳指标。维生素D缺乏会导致钙离子通道关闭和钙离子内流阻断,从而影响TSH信号通路,进而刺激垂体代偿性分泌更多的TSH;同时也会使得甲状腺对碘的摄取及利用能力下降,这在一定程度上增加了甲状腺肿和甲减的发生风险[17]。有研究提出,当血清25(OH)D水平≥50 nmol/L时,甲状腺功能减退的发生风险降低1.25倍[18]。魏伟等[19]发现,原发性甲减患者血清25(OH)D水平显著低于健康人群,且血清25(OH)D水平与TSH水平呈显著负相关,而与游离甲状腺素(FT4)水平呈正相关。此外,维生素D缺乏还可能增加甲减患者的血清TC、TG和低密度脂蛋白水平,从而增加甲减患者的冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病风险[20];维生素D缺乏通过调节细胞内钙离子通道诱发炎性反应,导致左心室心肌炎性细胞的浸润和左心室的肥厚,增加了甲减患者左心室舒张功能受损和心功能下降的发生风险;血清25(OH)D水平越低,甲减患者心肌和左心室舒张功能的受损程度就越严重[21]。

下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能随着年龄增加逐渐减弱,目前,国内>60岁老人的亚临床甲减的患病率已高达5.7%[22]。卢小雪等[23]报道,老年甲减患者的血清25(OH)D水平低于同年龄健康人群,而且该人群中血清25(OH)D水平与TSH水平呈显著负相关。上述研究提示维生素D在甲状腺功能减退症发生、发展过程中可能发挥一定作用,充足的维生素D可能是预防其发病、改善治疗效果和预后的基础,但还需要进一步的研究。

3 维生素D与桥本甲状腺炎

桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT)是最常见的一种自身免疫性甲状腺炎,也是导致原发性甲减的主要病因。研究发现,HT患者的血清25(OH)D水平显著低于健康人群[24];HT的发生风险随着血清25(OH)D水平的升高而降低,血清25(OH)D每增加5 nmol/L,HT的发生风险降低1.62倍[5];甲状腺功能正常的HT患者中血清25(OH)D水平与FT3、TT3、FT4、总甲状腺素(TT4)水平呈显著正相关,与抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和TSH水平呈显著负相关[24]。王晨等[25]的研究中,将94例女性HT导致的甲减患者随机分为对照组和观察组,对照组接受生活方式干预(30 min/d户外日光照射与锻炼)与甲状腺激素(以10～20 mg/d逐渐增加至正常甲功水平维持剂量)治疗,观察组在对照组基础上加用维生素D(5 000 U/d)补充治疗,治疗6个月后,观察组的血清TSH水平显著低于对照组,观察组的血清TPOAb和TRAb水平显著低于治疗前和治疗3个月时的水平,而对照组TPOAb和TRAb水平无明显变化,这表明在伴有维生素不足或缺乏的HT导致的甲状腺功能减退患者中,维生素D与甲状腺激素联合治疗更能改善并维持甲状腺功能,可能是通过降低自身免疫抗体滴度来实现的。一项动物实验中,用活性维生素D-1,25二羟基维生素D[1,25(OH)2D]干预自身免疫性甲状腺炎小鼠后发现,未干预组小鼠出现甲状腺结构破坏和弥漫性炎症细胞浸润,干预组小鼠甲状腺组织结构较完整、偶见散在炎症细胞,1,25(OH)2D可显著减轻甲状腺的病理损伤,推测这可能与1,25(OH)2D降低甲状腺自身抗体水平、改善细胞免疫失衡状态,以及减少中性粒细胞胞外捕获网的形成等机制有关[26];给予维生素D缺乏的HT患者补充维生素D后,外周血清细胞因子：TNF-α、干扰素γ(IFN-γ)和IFN-γ诱导蛋白10(IP10)的水平显著降低[27]。Nodehi等[28]发现,HT患者接受维生素D(50 000 U/周)补充3个月后,外周血清Th17/Treg细胞比率显著降低,提示维生素D的补充可能为HT患者提供免疫保护,延缓疾病进展。以上研究提示维生素D缺乏可能参与了HT的发生发展,充足的维生素D可能会降低HT的发生、改善其预后。

4 维生素D与孕产期甲状腺疾病

孕期母体甲状腺激素水平对胎儿的生长和发育尤其是脑和骨骼的发育至关重要,孕期甲状腺功能紊乱可能会增加不良妊娠的发生风险。同时,妊娠可能加重甲状腺相关的病理生理改变,妊娠早期绒毛膜促性腺激素(HCG)水平的急剧升高使甲状腺激素产生增加,血清TSH水平下降,导致短暂的轻度甲状腺功能亢进症,又称妊娠短暂性甲状腺毒症(gestational transient thyrotoxicosis,GTT)。妊娠早期GTT孕妇的维生素D水平显著低于甲状腺功能正常的孕妇,这可能因为甲状腺功能亢进可以增加维生素D的代谢,导致维生素D水平低下,因此妊娠早期应该评估是否有维生素D缺乏的可能性[29]。Lu等[30]研究发现,维生素D缺乏和高碘饮食同时存在会增加妊娠早期女性TRAb阳性的风险,建议当同时暴露于这两个风险因素时,应密切随访和评估有无妊娠GD的发生。此外,充足的维生素D对于TPOAb阳性孕妇的产后甲状腺功能具有保护作用,降低产后发生甲状腺功能障碍的风险[31]。一项回顾性研究发现,复发性流产(RSA)患者的维生素D水平与TPOAb和TGAb水平呈负相关,因此补充足量的维生素D也许能改善RSA患者的妊娠结局[32]。

产后甲状腺炎(postpartum thyroiditis,PPT)是产后1年内出现的一过性或永久性甲状腺功能异常的自身免疫性疾病。关于PPT的发病机制,可能涉及遗传、免疫、吸烟、碘摄入过量及产妇自身健康状况等危险因素[33]。研究发现,维生素D不足可能是PPT发生的危险因素,PPT患者维生素D不足的发生率显著高于健康人群[34],血清25(OH)D浓度每增加5 nmol/L,PPT患病风险降低1.51倍[5]。维生素D缺乏的PPT患者补充维生素D(4 000 U/d)3个月后,TPOAb滴度下降幅度显著高于未补充患者[35];一项前瞻性队列研究将210例孕周<13周且TPOAb阳性的孕妇随机分为干预组(口服维生素D3胶囊800 U/d,直至产后8个月)和对照组,干预组的PPT发病率显著低于对照组(18.1% vs 33.3%)[36]。维生素D可能是通过下调TPOAb滴度来减少PPT的发生,但这需要更多的随机对照研究来进一步验证。

5 维生素D与甲状腺结节及甲状腺癌

甲状腺结节(thyroid nodule,TN)在临床上极为常见。据统计,健康体检人群中约有50%～60%的人患有TN,国内20岁和40岁以上人群的TN发生率分别为15.6%和28.7%[37]。大多数TN无需进行治疗,但约有1.6%～12.0%的结节可能会伴有恶变倾向从而发生甲状腺癌(thyroid cancer)。维生素D能够抑制癌细胞增殖并减弱癌细胞侵袭和迁移,在预防和治疗甲状腺癌中显示出较好的治疗效果[38,39]。研究发现,TN患者的血清25(OH)D水平显著低于健康人群,且血清25(OH)D水平越低, TN的发生风险越高[40]。血清25(OH)D水平在疑似恶性TN患者、疑似良性TN患者和健康人群中呈依次升高的趋势[41],其水平在甲状腺癌确诊患者、良性结节患者和健康人群中也依次升高[42]。维生素D可能通过结合甲状腺组织中的VDR调节免疫,抑制甲状腺细胞增殖,从而减少TN的发生[43]。在拟诊甲状腺癌并行手术的患者中,维生素D缺乏患者和维生素D充足患者的甲状腺恶性肿瘤的检出率分别为75%和37.5%,这提示维生素D缺乏可能是甲状腺癌的潜在危险因素[44]。Clinckspoor等[45]发现,出现淋巴结转移的甲状腺癌患者的甲状腺滤泡细胞VDR表达水平下降,而这种现象可能影响了甲状腺滤泡细胞的分化,加重了病情。另外,维生素D营养状况还与甲状腺肿瘤大小呈负相关[46],血清25(OH)D水平越低,肿瘤体积越大、且更容易发生转移[47];维生素D能够增加甲状腺癌细胞粘附性和纤连蛋白的表达,促进肿瘤体积的缩小[48]。用活性维生素D干预处理甲状腺肿瘤小鼠模型后,发现骨化三醇具有促进甲状腺滤泡癌细胞分化和抑制肿瘤进展的作用[49];维生素D还可直接弱甲状腺癌细胞的侵袭,减少促肿瘤趋化因子的分泌,从而抑制甲状腺癌的进展[50];而Kuang等[51]的研究中发现：血清25(OH)D水平与甲状腺癌的发生风险、肿瘤大小及侵袭性无关,但该研究纳入维生素D人群充足者比例和石蜡病理明确诊断的患者比例较少使得数据有所偏移,这可能是与之前研究结论不一致的原因。目前基础研究及大部分临床研究均倾向维生素D营养状况与TN和甲状腺癌的发生、甲状腺癌的大小和转移有关,但是缺乏大型的队列观察及干预研究。

6 维生素D与亚急性甲状腺炎

亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis,SAT)约占甲状腺疾病的5%,好发于40～50岁的女性。关于发病机制,除病毒感染外,也有学者认为与自身免疫有关[52]。低维生素D水平可降低机体免疫力,增加病毒感染的频率和严重程度,而病毒感染是遗传易感个体发生SAT的触发因素[53]。与单纯泼尼松治疗的患者比较,维生素D的辅助治疗(维生素D2注射液10 mg/4周)不仅能降低6个月、12个月后的复发率及复发时的最高体温,还能显著降低SAT患者的甲状腺自身抗体水平和ESR水平,改善甲功[54,55]。此外,研究发现,SAT的复发风险与人类白细胞抗原(HLA)表型有关,而维生素D可下调甲状腺中HLAII类基因的表达从而影响SAT的复发[56]。

7 维生素D作用机制

维生素D作为一种脂溶性维生素,能参与机体的内分泌、自分泌及旁分泌过程[57],调节机体内的多种代谢途径,从而实现对于甲状腺疾病患者的保护及治疗作用。其作用机制主要有：(1)维生素D增强先天性免疫,增加辅助性T细胞-2、调节性T细胞活性增强机体免疫稳态。(2)维生素D降低适应性免疫,抑制Th1、Th17细胞活性,抑制浆细胞生成过高的甲状腺自身抗体。(3)维生素D可诱导自身免疫性甲状腺疾病患者免疫耐受,减少抗原呈递,抑制促炎性辅助性T细胞和诱导调节性T细胞调节免疫反应[58]。(4)维生素D可抑制B淋巴细胞增殖,减少浆细胞核记忆B细胞的产生以及抗体的分泌,防止甲状腺细胞损伤,延缓甲状腺患者的进展[59]。(5)维生素D影响细胞内钙离子水平和cAMP通路,避免垂体代偿性分泌更多的TSH,提高甲状腺对碘的摄取及利用,避免甲状腺肿和甲减的发生[25]。(6)维生素D可影响白细胞的浸润,并抑制前脂肪细胞和脂肪细胞的成熟发挥抗炎作用[57]。(7)维生素D通过异二聚体复合体的形成激活基因组通路,同时激活信号分子及次级信使进而激活相应蛋白激酶的非基因组途径,发挥抗甲状腺肿瘤增殖、促进分化和免疫调节作用[60]。

近年来,维生素D与各种疾病之间的关系成为了研究热点。维生素D营养状态在甲状腺相关疾病的发生与发展中起着不可忽视的作用,充足的维生素D水平有益于甲状腺疾病的预防、治疗及预后。因此,对于甲状腺疾病患者,医疗工作者应注意评估维生素D营养状态,强化维生素D营养。鉴于维生素D水平对甲状腺疾病患者的重要影响,对维生素D在甲状腺疾病中的作用及确切发病机制的深入研究仍然是内分泌领域的难点和热点,应开展大样本、高质量的干预性随机对照试验和队列研究来进一步证实。