职业性噪声聋发病机制及防治的研究进展

宁 津，苏彦祥

天津市第三中心医院分院职业病科，天津 300250

职业性噪声聋是指人们在工作中长期接触噪声而出现的渐进性感音神经性聋，可出现听力下降、耳鸣等症状［1］，并可引起头晕、失眠等情况，严重影响工人的生活，并导致沟通困难、社会孤立和生活质量下降等危害，影响工人的身心健康。目前，估计全世界有超过1 亿人由于噪声过度暴露引起听力下降，引起了严重的健康问题。我国职业性噪声聋的发病率非常高，目前已成为继尘肺病后第二常见的职业病，并且每年以20%的速度递增［2］，因此职业性噪声聋的防治研究十分重要。本研究就职业性噪声聋的发病机制及防治进行综述。随着对职业性噪声聋不断深入的研究，发现其发生是由遗传因素和环境因素共同作用的结果，现报告如下。

1 遗传因素

1.1 噪声性耳聋

噪声性耳聋（NIHL）的遗传易感性已经在动物实验上得到证实，年龄相关性听力损失的小鼠（C57BL/6J）更容易受到噪声的影响［3］。目前已经证实与Ahl有关。Ahl是一种CDH23基因，此基因缺失有导致NIHL可能。

1.2 对NIHL易感基因的人群研究

由于受试者几乎不可能都暴露在相同的噪声条件下，同时由于存在大量混杂因素（个人生活史、耳毒性化学药物史等），故人类NIHL的遗传研究非常困难。目前，鉴定易感基因常用方法是筛选已知在内耳中起到不同功能及形态作用的不同基因的单核酸多态性（SNPs）。单核苷酸多态性是基因组中的常见点突变，它们的基因分型被认为是分析复杂疾病遗传背景的重要工具。目前内耳钾离子（K+）再循环基因、热休克蛋白（HSP）基因和原钙黏蛋白15（PCDHl5）基因，肌球蛋白14（MYH14）基因研究效力较高。

内淋巴液中特有的高浓度K+在毛细胞的功能中有着重要的作用 对于听力过程是必不可少的。K+循环相关基因（KCNE1、KCNQ1、KCNQ4、GJB2 和GJB6）的突变可导致听力损失。Van Laer等［4］在瑞典暴露于噪音的男性工人群体的NIHL 病例对照关联研究中发现，KCNE1 基因的三个位点SNPs 在等位基因、基因型及单倍型以及KCNQ1 的一个位点及KCNQ4 的一个位点的等位基因频率在易感个体和耐药个体之间有显著的差异。有研究［5］在波兰噪声作业工人中对99个SNP进行基因分型后亦得到相似结论。同时，研究认为GJB2 基因的突变位点基因型与NIHL存在相关性。Grillo 等［6］的研究认为GJB2 和GJB6 基因中的SNPs可能对人类的常染色体非综合性听力损失（ARNSHL）产生影响。

HSP 是一种保护性蛋白质在暴露于严重噪声后被诱导，可以使耳朵避免受到过度的噪音损害。HSP 的合成主要有三个基因：HSP70-1，HSP70-2 和HSP70-hom。Yang等［7］首先对中国汉族人群暴露于噪声环境的工人样本描述了HSP70 基因与NIHL 的关联。Konings 等［8］分别在206 个瑞典人和238 个波兰噪声暴露受试者中发现HSP70-hom 中一个位点（rs2227956） 与NIHL 显著关联，另外两种HSP70 基因的两个位点（rs1043618 和rs1061581）在瑞典样本中存在相关性。

内耳毛细胞的稳态主要依靠顶连接来维持，而顶连接主要成分为两类蛋白：CDH23 编码的钙黏蛋白23 和PCDHl5编码的原钙黏蛋白15。Konings等［9］于瑞典和波兰人群中都发现PCDHl5 基因的一个位点（rs7095441）与NIHL 存在显著相关性。Zhang 等［10］在中国汉族人群中亦发现PCDHl5基因与NIHL存在相关性。

MYH14 是常染色体显性遗传性耳聋的致病基因，其编码肌球蛋白在内耳中广泛表达，包括Corti 的器官［11］。Konings 等［9］发现在瑞典和波兰人群中，MYHl4 基因2 个位点（rs667907和rs588035）与NIHL的存在相关性。

2 环境因素

暴露于噪声会导致两种类型的内耳损伤，具体取决于暴露的强度和持续时间：较长时间的噪声暴露或噪声强度较大时，听觉敏锐度的短暂衰减，称为临时阈值偏移（TTS）；长期反复的噪声暴露，会发展为永久性阈值偏移（PTS）。动物模型的研究表明，尽管听力阈值在TTS 后不久完全恢复，但TTS 会加速与年龄相关的听力损失。低强度的噪声暴露后TTS 的恢复，可能是由于外毛细胞立体纤毛与构造膜可逆地分离和/或可逆性中枢增益增加［12］。但这并不意味着听觉系统的完全恢复，这样仍然会遗留突触的损伤，这称为隐性听力损失（HHL）［13］。

PTS 的特征性病理特征是毛细胞的丧失。在显著的噪声暴露后，毛细胞和其支撑结构会破坏，从而成为融合、分裂或缺失的立体纤毛束排列,最终，支配毛细胞的神经纤维也会破坏［14］，中枢神经系统内同时存在变性［15］。由于哺乳动物的毛细胞不会再生，一旦毛细胞被破坏，NIHL就会永久存在［14］。

在具有足够强度和持续时间的噪声的情况下，不仅毛细胞，而且Corti的整个器官都可能被破坏。短时间暴露于高于130 dB 声压级（SPL）的噪声中会对听觉系统造成直接的机械损伤，导致Corti器与基底膜分离，细胞连接被破坏以及内外淋巴混合。长时间暴露于噪声后会引起代谢失代偿，引起包括立体纤毛破坏、细胞核以及线粒体肿胀、细胞质囊泡和空泡化的后果，随后激活信号通路导致毛细胞死亡［16］。目前的代谢损伤理论集中在自由基或活性氧（ROS）的形成、过度噪声刺激引起的谷氨酸兴奋性毒性以及钙（Ca2+）超载上。

ROS 是细胞呼吸的正常副产物，对于各种细胞过程，一定程度的细胞内ROS是必需的。但是，过量的ROS会对细胞造成损伤，甚至导致细胞死亡。研究表明，噪声暴露会增加耳蜗中ROS 的水平，并激活信号通路导致细胞死亡［17］。噪声产生自由基的机制未知，目前大多数认为ROS的产生是由于线粒体的代谢，而ROS升高的最可能触发因素是钙，可能机制包括钙诱导的脂质过氧化、蛋白激酶活化或线粒体膜通透性的变化［18］。

谷氨酸是兴奋性的神经递质，作用于第八颅神经内毛细胞的突触。过度的噪声暴露会导致谷氨酸大量释放产生兴奋毒性，导致过度的刺激突出后细胞，导致毛细胞水肿、空泡样变［19］。但这种毒性为短暂性的，在脱离噪声暴露后会逐渐恢复。依据相关研究推测TTS可能与此相关。

噪音暴露会导致毛细胞内游离钙含量异常增多，目前认为胞内钙浓度增加主要是通过离子通道进入和从细胞内储存释放来促成。在暴露于噪声的耳蜗中，钙超负荷会导致细胞结构损伤及细胞功能代谢障碍，可能同时参与毛细胞和神经元的损伤［20］，会触发独立于ROS 形成的凋亡和坏死细胞死亡途径［21］。上述理论在动物试验中得到了验证：通过阻断L 型或T 型电压门控钙通道成功地改善了噪声引起的听力损伤［22］。

3 职业性噪声聋的预防措施

职业性噪声聋为感音神经性耳聋，这种受损是不可逆的。因此，对于职业噪声，通过法律法规控制和减少噪声是根本措施。预防措施的主要目的包括监测职业噪声暴露、减少工作场所的噪声暴露及通过定期职业健康检查在听力永久性损伤之前及早发现。研究表明，将职业噪声降至80 dBA 以下，职业性噪声聋的风险可以降至最低［23］。为了防止职工的听力损失，我国已经实施了有关职业噪声暴露的法律标准，《中华人民共和国职业病防治法》详细规定了不同噪声等级情况下，采取不同的健康监护措施以最大程度降低噪声对工人健康的影响。

虽然控制噪音是预防职业性噪声聋的最有效的措施，但受到噪声控制技术水平等的制约，这些措施通常难以完全实现。个人防护用品护耳器（HPD）成为重要的保护手段，HPD包括耳塞和耳罩。研究表明，耳塞等个人防护用品可以有效地预防工人发生听力损失［24］。但护耳器使用频率低和护耳器使用过程中声音感知不足是影响个人护耳器使用预防职业性噪声聋效果的最重要因素［25］。耳塞的使用频率随着耳塞舒适程度的增加而增加［26］。调查显示，新的材料、新的设计以及个人定制等能够提高护耳器的舒适程度，从而增加护耳器的使用频率。同时，工人对听力防护知识和用品的认知有利于工人佩戴护耳器，接受职业卫生知识培训的工人在护耳器使用方面有明显提高［27］。

4 职业病噪声聋的药物治疗

目前预防职业性噪声聋最有效的办法仍是护耳器，这并不能完全避免噪声性耳聋。类固醇通过其抗炎作用，可以减少噪音引起的创伤，口服类固醇是临床上常用的治疗方式。但由于类固醇的副作用明显，显然不是职业性噪声聋治疗的长期选择。临床中其他手段包括活血化瘀类药物及高压氧治疗，但这些治疗的效果不是特别理想，寻找有效的治疗方案非常重要。

4.1 抗氧化剂类

自由基、ROS 和氧化应激在NIHL 的发病机制中起到重要作用，因此抗氧化剂理论上是有效的治疗方法。谷胱甘肽是人类最丰富的内源性自由基清除剂，参与许多代谢过程，包括清除自由基和ROS。动物实验证实，应用谷胱甘肽能对暴露于脉冲噪声的小鼠起到保护作用［28］。但在人类中口服谷胱甘肽是有争议的，因为谷胱甘肽在被吸收前会被快速降解，生物利用度非常差。而N-乙酰半胱氨酸（NAC）可以避免这个问题。NAC 在体内用于合成谷胱甘肽。NAC本身就是一种有效的抗氧化剂，还可以增加谷胱甘肽的产生。NAC可以减少感觉动物毛细胞中细胞凋亡的进展，并显著降低听觉阈值偏移。在研究中发现，武装部队噪声暴露后口服NAC 可显著降低TTS 变化［29］。在比较NAC 和人参对纺织工人NIHL 的保护作用的研究中发现，NAC 和人参可以减少暴露于职业噪音的工人引起的TTS，NAC中的保护作用比人参更突出［30］。

HK-2 可以治疗NIHL。HK-2 是一种新型合成的多功能氧化剂，具有金属螯合剂和自由基清除剂特性。在噪音暴露前10 d 给Sprague-Dawley 大鼠口服HK-2 对耳蜗具有显著的保护作用，不仅提高了毛细胞存活率，而且与未治疗的大鼠相比，还降低了听觉阈值的变化。同时，研究［31］表明，HK-2可以口服给药，并且在大鼠中没有副作用。但是，需要进一步的研究来证实HK-2 是一种对人类有效且无明显不良反应的药物。

其他可能对噪音引起的耳蜗创伤起保护作用的抗氧化剂包括人参以及几种维生素。目前这些研究尚未在大规模人类研究中进行。

4.2 神经营养因子

神经营养因子可以恢复带状突触，可以对噪音创伤起到保护作用。鼠神经生长因子是其中之一。研究［32］表明，鼓室内注射鼠神经生长因子治疗职业性噪声聋，可以改善患者的听力，减轻耳鸣等症状，且无明显不良反应。动物研究提示，噪声暴露后马上在圆窗上应用一次神经营养因子-3（NT3）和脑源性神经营养因子（BDNF），可能减少突触病变，有助于恢复听力［33］。另一研究［34］中发现，将分泌神经营养因子的嗅觉干细胞移植到大鼠的耳蜗中，有助于恢复噪声暴露后的听力损失。这类研究需要进一步观察长期的效果，且需要在人类中进行研究证实效果。

5 总结与展望

预防职业性噪声聋的根本措施是控制噪声源。尽管目前的法律法规已经采取各种噪声控制措施，但由于噪声控制技术水平的制约及各种其他原因，目前全世界范围内职业性噪声聋的发病率仍持续上升，并且因其具体机制仍旧不十分明确，使得职业性噪声聋的防治研究进展缓慢。目前依据NIHL 机制研究的最新成果，多种不同的药物在小规模人类或动物研究中已取得初步进展。相信随着对NIHL 发生机制研究的不断深入，更多与NIHL 相关细胞因子及通路的揭示，NIHL的治疗药物会越来越多。