新生儿出生体重与新生儿高胆红素血症相关性分析

李海凤，潘思年，梁亚勇，黎雅婷

中山大学附属第三医院儿科，广东 广州 510000

新生儿高胆红素血症（NHB）［1］又称新生儿黄疸，是新生儿常见疾病之一，主要由于新生儿胆红素代谢异常导致机体血液中未结合胆红素升高，而出现巩膜、黏膜及皮肤黄染为主要临床症状的疾病，严重者可导致新生儿胆红素脑病，引起脑瘫、智力低下、听力障碍等严重后遗症。根据相关研究报道，美国新生儿黄疸的发病率为60%～70%，早产儿的发病率更是超过80%［2］。我国由于人口基数大，医疗资源分配不均，缺乏样本和流行病学调查，具体发病率尚不清楚，2012年我国曾展开新生儿胆红素脑病多中心调查，28家接受调查的医院新生儿胆红素脑病占收治患儿总数的4.8%［3］。目前，胆红素脑病仍是发展中国家引起远期新生儿瘫痪和死亡的重要因素。积极开展NHB的早期防治，防止急慢性胆红素脑病尤为重要［4-5］。

NHB预后相对较好［6］，多数患儿无需住院治疗，或普遍住院时间较短，目前国内外缺乏新生儿大数据基线资料的收集，尤其是实验室检查结果。因此新生儿出生体重与NHB是否存在相关性，国内外也鲜有相关报道。为寻求新生儿出生体重是否与患NHB是否存在关联，本研究基于重症监护医学信息数据库（MIMIC-III）［7］，分析新生儿出生体重与患NHB是否存在相关性，从而为早期预测、早期防治NHB，最终减少因NHB 引起的儿童远期脑难、智力低下、听力障碍等严重后遗症提供帮助，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究数据来源于MIMIC-III 数据库，该数据库是由包括飞利普医疗和贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）、麻省总医院、麻省理工及牛津大学的多位重症医学科、急诊科及计算机相关人员共同建立的一个美国重症医学数据库［8］。MIMIC-Ⅲ是2018年7月发布，包含了2001年6月—2012 年10 月在BIDMC 住院患者58 000 人的住院资料，其中7 875名为新生儿患者。全部患者的资料被分成不同的列表，整理后放入CSV 格式的表格，一共包括26 个表格［9］。MIMIC-Ⅲ连接社保数据库，记录了患者的随访时间和结局等隐私，数据库中与个人隐私有关的资料都进行了保护隐私的处理，MIMIC-Ⅲ数据库的数据使用范围非常广泛，本研究成员李海凤医生已通过参加美国国家卫生研究所提供的一系列课程学习，考试合格并通过授权，可以使用MIMIC-Ⅲ数据库的相关资料（认证号：40764077）。本研究遵循使用观察性常规健康数据（RECORD）的研究报告［10］。

1.2 研究人群

纳入标准：2001 年6 月—2012 年10 月MIMIC-III 数据库中NICU 收治的全体患儿（确诊NHB 的患儿）。排除标准：（1）非首次入住NICU 的数据情况。（2）入NICU 时出生时间已＞28 d 的患儿。（3）入院资料中无法查询到体重信息的患儿。MIMIC 数据库已获得了麻省理工学院和BIDMC 机构审查委员会（IRB）的批准，均豁免了MIMIC-III数据库相关研究的知情同意要求。

1.3 研究变量及数据

提取自MIMIC-III 数据库中的基线变量，包括新生儿的人口统计学特征（性别、体重、身长）、心率、疾病严重程度评分及实验室检查结果。其中疾病严重程度评分包括入NICU 第一个24 h 的序贯器官衰竭（SOFA）评分、简化急性生理学评分（SAPSII）和牛津急性疾病严重程度评分（OASIS）［11-12］。入住NICU 第一个24 h 内是否使用有创机械通气及血管活性药物。实验室检查包括入住NICU 第一个24 h 内的白细胞、红细胞及血小板计数，血细胞比容。NHB 诊断根据第九版临床修订版（ICD-9-CM）编码来收集［13］。使用关系数据库常用查询语言（SQL）进行数据查询和数据提取，使用的软件为开源的PostgreSQL（v9.6）软件及其前端软件Navicat（v12）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。使用多因素logistic回归对不同组别新生儿最终发生NHB的事件计算风险比与95%可信区间。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群及基线特征

筛选MIMIC-III 数据库中入住NICU 的全部患儿8 100人，排除多次入住NICU 的非首次数据230 例，排除入住NICU 时年龄＞28 d 的患儿7 例，排除MIMIC-III 数据库中未记录体重信息的新生儿2 981例，最终NICU中有4 882例新生儿纳入本回顾性队列研究中。根据患儿出生（是否是出生）体重将总人群平均分为5组，人口学特征、入NICU首个24 h平均心率、危重症评分、生命体征方法、第1 d实验室检查结果按总样本及每组特点集中展示，见表1。

2.2 新生儿出生体重与患NHB的敏感性分析

新生儿出生体重与患病的风险比及95%可信区间。在未调整、中度调整及全体协变量纳入调整的3 个模型中可发现，以出生体重＜1.61 kg的第一组为参照，随着出生体重的增加，二、三、四、五组的风险逐渐降低。在完全调整的模型3中（纳入表1所有协变量），新生儿出生体重每增加1 kg，NHB的风险降低37%，见表2。

表2 新生儿出生体重与患NHB的关系

2.3 出生体重与患病的非线性关系

通过多变量logistic回归模型和平滑曲线拟合，研究者观察到新生儿出生体重与患NHB相关性是非线性的，见图1。数据采用分段多元logistic 回归模型拟合三种不同的斜率。

图1 新生儿出生体重与患新生儿高胆红素血症之间的非线性关系

研究者使用3 个分段模型来拟合出生体重和患高胆红素血症之间的联系，发现在大约体重1.55～3.52 kg 之间时，效应值为0.246，差异有统计学意义（OR：0.246，95%CI：0.193～0.314，P＜0.001）。但体重位于＜1.55 kg效应值为3.327，体重＞3.52 kg 效应值为0.554，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表3。

表3 新生儿出生体重与患NHB非线性关系

3 讨论

本研究基于MIMIC-III 数据库的回顾性队列研究，研究者发现，新生儿出生体重与NHB 的风险呈非线性相关。体重位于1.55～3.25 kg 之间时，体重的增加与患病风险呈负相关。体重＜1.55 kg时，体重的增加与患病的风险呈正相关，体重＞3.52 kg时体重的增加与患病风险再次呈负相关。在多因素logistic回归模型中也可发现，随着二组、三组、四组、五组患儿出生体重的逐渐增加，整体患病风险依次减低，无论是未调整的模型1，还是在进一步调整的模型2 与纳入全部协变量进行调整的模型3 中，提示出生体重与NHB 存在较好的相关性。虽然数据均来源于NICU，收集了大量新生儿出生时的基本信息及临床资料，但依旧无法避免新生儿抽血检查较少的事实，如肝功能、生化及心肌酶学等相关检查存在大量缺失，无法像血常规一样纳入基线资料中。其次MIMIC-III 数据库虽也收集了全部入住NICU患儿的住院信息，但MIMIC-III数据库终究不是为儿科建立的公共数据库，所以并没有对新生儿评估较为重要的研究Apgar 评分为研究者做参考，也是本研究的局限性之一。从表2 中多因素logistic 回归模型可知，体重升高是患NHB的保护因素，经多次模型调整效应值依旧稳定，提示结果相对可靠。结合图3 与表3 中的数据结果更是为研究者找到了有阈值饱和效应的拐点。研究发现，体重＜1.55 kg时，体重的增加与疾病风险存在正相关。从临床角度出发，体重较小的新生儿通常需要长时间的NICU监护治疗，更长时间的NICU 监护能及时发现微小的病情变化有利于更早期的干预，且体重＜1.55 kg的区间内风险比处于较高水平，样本量较少，易受极端值的影响。体重＞3.52 kg 的区间内的风险比处于较低水平的样本量更少，更易受极端值的影响，结果由抽样误差引起的可能性增加。但绝大部分患儿体重处在1.55～3.52 kg 之间，效应值0.246，提示该区间内随体重的增加患NHB的风险降低。

NHB发生机制复杂，根据不同机制可分为生理性及非生理性。且易受出生低体重、缺氧、窒息、感染、子母血型不合、头皮血肿、G-6-PD、母乳喂养等多因素影响，相较于足月儿，早产儿血清胆红素峰值更高、持续时间更长，更易进入血脑屏障，这与早产儿葡萄糖醛酸转移酶不成熟、红细胞寿命短，白蛋白水平低、肠道功能不健全等因素有关。本研究中，随着出生体重的增加，NHB患病风险逐渐下降。但数据来源均为美国新生儿情况，暂无我国数据情况也为本研究的不足之处。近年来有研究［13］表明，影响新生儿胆红素代谢的原因有多种，母亲及围产期因素如妊娠期合并高血压、妊娠期合并高血糖等均可引起新生儿胆红素代谢异常。总之有效评估影响NHB 风险因素，及早干预治疗减少胆红素脑病的发生有重要意义。乔治华盛顿大学的一项回顾性研究［14］，回顾了1992年1月—2003 年3 月存活＞48 h 的全部低出生体重婴儿，发现的结论与本研究类似，并发现在低出生体重患儿中，男婴发生NHB 的风险比女婴更高。日后研究者可以利用MIMIC-III 大数据进一步解析性别对NHB 的影响，展开更全方面的讨论。

大数据的临床医学研究被越来越多医学领域的专家及学者重视，基于大数据的医学研究与传统的RCT研究相得益彰，尽可能还原了真实世界。弥补了RCT经严格筛选剔除了临床中存在的混杂因素而至结论不具普适性的特点。本文数据全部提取自MIMIC-III 数据库，本研究全部数据产生源于日常的诊疗过程，除部分因自变量患儿出生体重在数据库中无记载而无法纳入研究外，全部数据是未经严格纳入与排除的天然数据。与其他大数据临床研究数据天然形成的属性相一致，天然大数据的形成直接反应的就是临床疗效，所以本研究的结论也具有较好的外推性，但样本人群来源均非我国，是否适用我国人群体质可能还需要未来收集我国数据继续深入探索。

综上所述，本研究发现，新生儿出生体重与患NHB存在非线性关系，新生儿出生体重在1.55～3.52 kg 之间时，随着出生体重的升高患NHB风险显著降低。对出生体重较低的患儿早期需要倾注更多关注，早期预判早期发现早期干预，从而为降低NHB严重并发症提供可能。