培莫沙肽注射液：肾性贫血患者的新选择

2023年6月30日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准1类创新药培莫沙肽注射液上市。培莫沙肽注射液可以促进体内红细胞增殖，改善慢性肾病患者的贫血及相关症状，适用于未接受红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗的成人非透析患者及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗的成人透析患者（不适用于在需要立即纠正贫血的患者中替代红细胞输注）。国家药监局在官网上还同时公布了拓培非格司亭注射液和伊基奥仑赛注射液这2款新药的获批上市通知—即3款新药于同一天获批上市。至此，以上半年累计为20款新药和生物类似物颁发上市许可的成绩，国家药监局也创下了新的记录（2021年上半年累计批准17款）。

培莫沙肽是一种长效的多肽类EPO受体激动剂，第三代ESAs。迄今为止，全球共有2款长效EPO受体激动剂获批上市，另一款为培尼沙肽（Peginesatide）。2012年3月，培尼沙肽于美国获批上市，但由于严重的过敏反应，上市不到一年即于2013年2月被迫撤市。

那么，为什么说这次培莫沙肽注射液的上市是肾性贫血患者的新选择呢？还有哪些其他选择呢？今天，药师就带大家简单地了解一下这种药物以及肾性贫血治疗的现状。

一、慢性肾脏病性贫血及治疗现状

1.慢性肾脏病性贫血

慢性肾脏病性贫血（肾性贫血）是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症。肾性贫血不仅影响患者的认知能力和生活质量，还会加速CKD进展，增加心力衰竭和死亡风险。研究显示，非透析CKD患者肾性贫血发生率约50%，CKD 5期和透析患者的患病率在64%～100%之间。

肾性贫血发病机制复杂，其中，EPO不足是最重要原因。EPO又称红细胞刺激因子、促红素，是由165个氨基酸组成的一种内源性糖蛋白激素，传统上被认为是“骨髓红系集落形成单位”分化成熟过程中的重要因子，因可刺激红细胞生成而得名。现研究已证实，EPO在人体肾脏等多器官均有分泌，通过与靶细胞上特异性的EPO受体结合发挥各种生物效应。其中，通过与骨髓红细胞前体细胞上表达的EPO受体结合，促进红系祖细胞增生、分化和成熟。由于CKD可导致EPO绝对下降或相对缺乏，从而不能满足纠正贫血的需要。

此外，铁缺乏、慢性炎症、慢性失血（尤其是血液透析患者）、营养不良、继发性甲状旁腺功能亢进症、骨髓纤维化和铝中毒以及其他影响因素（如尿毒症毒素导致的骨髓抑制与红细胞寿命缩短）等均与肾性贫血相关。

2.治疗现状

目前，临床应用ESAs是治疗肾性贫血的主要手段。

在这之前，输血是治疗肾性贫血的唯一办法，但其输血反应、过敏、疾病传播、铁超载等并发症会导致患者生活质量低、心血管并发症和病死率高。1989年，第一个重组人促红细胞生成素（rhEPO）正式应用于临床，绝大多数肾性贫血患者摆脱了输血需求，同时也降低了心血管及全因死亡风险。因此，最新发布的《中国肾性贫血诊断与治疗基层医生培训手册》明确指出，“肾性贫血的总体治疗目的是避免患者输血，减少心血管事件发生，改善认知功能和提高生活质量”。

近年来，随着rhEPO、铁剂以及低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）等新型药物的陆续上市，临床医生有了多种药物选择，肾性贫血的治疗效果也取得了较大的进展。但是，现实情况却不容乐观：我国肾性贫血患者的治疗率与达标率都较低。一项调查显示，非透析CKD患者中，只有39.8%的贫血患者接受rhEPO治疗，27.1%患者接受铁剂治疗，22.7%的患者血红蛋白（Hb）小于70 g/L时才开始治疗，治疗后Hb达标（110～120 g/L）率仅为8.2%。

二、培莫沙肽的药学特点及临床试验结果

1.培莫沙肽的药学特点

培莫沙肽的药理及临床研究显示，其对EPO受体具有高选择性：与EPO受体的同源二聚体（发挥促红细胞生成作用）结合能力强，促红作用与传统ESAs相当，但与非促红作用的异源二聚体（神经保护等）结合能力较低，具有安全性优势。另外，培莫沙肽分子结构中不含赖氨酸，不会发生氨甲酰化；相比短效ESAs，培莫沙肽经聚乙二醇修饰，显著延长半衰期，只需每4周给药一次，给药频率的降低（现有ESAs需每周1次或2次皮下给药）有助提高患者的服药依从性。

习惯上，培莫沙肽被划分为第三代ESAs。第一代ESAs有两种短效rhEPO，分别是rhEPOα和rhEPOβ，是目前中国患者临床使用的主要ESAs治疗药。第二代ESAs的代表药达依泊汀α和甲基聚乙二醇EPOβ，分别是在EPOα基础上高糖基化和在EPOβ基础上聚乙二醇化得到的产品，特点是半衰期长，但都没有在中国上市。第三代ESAs为长效EPO受体激动剂，代表药是培莫沙肽和培尼沙肽。

2.临床试验结果

国家药监局批准培莫沙肽上市，是基于一项随机、多中心、开放标签、阳性药物对照、非劣效性关键Ⅲ期临床研究（CTR20190209）结果。研究共纳入372例患者，旨在评估接受过EPO类药物治疗的CKD透析患者使用培莫沙肽对比rhEPO（利血宝）治疗贫血的有效性和安全性。主要终点是第24周患者的Hb水平的平均值相对基线的变化。

该研究结果达到了主要疗效终点，培莫沙肽呈现优效性；在健康受试者和肾性贫血患者中，培莫沙肽具有良好的安全性和耐受性；在CKD人群中，培莫沙肽相较利血宝未增加心血管事件风险，并有潜在的安全性优势，患者依从性良好。

三、注意事项

1.抗贫血药使用注意事项

rhEPO有引起血栓的风险，不推荐用于血液高凝状态及未控制的严重高血压患者。EPO可促进肿瘤生长及增加转移的风险，肿瘤患者应谨慎使用rhEPO。

另外，CKD患者普遍存在铁缺乏，ESAs治療同时补充铁剂是提高疗效及降低ESAs使用剂量的重要措施。补铁方面，口服铁剂的缺点是吸收差、胃肠道刺激大，导致患者依从性低；静脉补铁则容易导致铁超载，加重肝损伤、氧化损伤、增加感染风险等不良反应，在临床使用中应该密切监测。而且，静脉补铁还会促进炎症和细菌生长，原则上禁用于全身活动性感染和急、慢性感染患者。此外，静脉铁剂不能与口服铁剂同时使用。

2.rhEPO和ESAs的区别

rhEPO是一种通过基因重组技术得到的生物药，包括EPOα、EPOβ两种药物。1995年，rhEPO在我国获批上市。皮下注射rhEPO的人体半衰期约11～25小时。ESAs指能够刺激红细胞生成的物质，除了rhEPO外，还包括达依泊汀α、EPO受体激动剂等，涵盖更广。

最后，由于我国老龄人口基数大，CKD的发病率逐年上升，作为唯一的长效EPO受体激动剂，培莫沙肽的上市为我国肾性贫血患者提供了新的治疗选择。此外，全球尚有7款重组EPO或EPO类似物类药物正在临床应用。

贺飞，肿瘤临床药师，副主任药师，2005年毕业于北京大学医学部。就职于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。