“药片虽小，注意事项可不少”之?阿司匹林

如果让你沿着“温故知新”的思路寻找一种药物，我相信很多人会首先想到阿司匹林。作为一种“百年老药”，阿司匹林的用途被开发得十分广泛，它的发展经历了解热镇痛、抗血小板以及心脏病预防、癌症预防三大飞跃。它传奇般的角色不断地变换，其中，“抑制血小板聚集，进而防止血栓形成”是阿司匹林最主要的作用。下面，就让我们温故知新，走近认识一下阿司匹林。

注意一：抗栓不用大剂量

1.阿司匹林的作用与剂量有关

（1）小剂量（75～150 mg/d）时，选择性地抑制环氧合酶1（COX-1）。阿司匹林通过共价键结合，不可逆地将血小板花生四烯酸通路的COX-1丝氨酸残基Ser529乙酰化，最终抑制血小板生成血栓素A2（TXA2）。而TXA2可以促进血小板聚集，所以，阿司匹林对血小板聚集有抑制作用。此外，阿司匹林对胶原、ADP、抗原抗体复合物以及某些病毒和细菌引起的血小板聚集也有明显的抑制作用，可防止血栓形成。阿司匹林还能部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活，并可抑制纤溶酶原激活物（t-PA）的释放。

（2）300 mg/d时，可以保护低密度脂蛋白（LDL）免于氧化修饰，抑制动脉粥样硬化的进展。

（3）较大剂量（≥300 mg/d）时，通过抑制COX-1和COX-2，阻断前列腺素（PG）合成，主要发挥解热、镇痛和抗炎作用。血管内皮上同时存在COX-1和PGI2合酶，能催化生成PGI2，而PGI2有抑制血小板聚集及舒张血管的作用。所以，大剂量的阿司匹林可使PGI2的生成减少—虽然此为暂时性作用，一旦阿司匹林从血液中清除，PGI2的生成就会重新恢复，但是PGI2的生成减少会导致抗血小板及扩血管能力下降，可能促进凝血及血栓形成。需要指出的是，小剂量阿司匹林对血管内皮上的PGI2无明显影响。

所以，从阿司匹林药物作用与用药剂量的关系考虑，预防血栓常采用小剂量阿司匹林（75～150 mg/d）。

2.阿司匹林的不良反应与剂量有关

阿司匹林常见的不良反应是消化道损伤和消化道出血，出血危险与剂量相关。有充分的证据显示，阿司匹林小剂量与较大剂量相比，引起不良反应的可能性低。

综上，阿司匹林小剂量（75～150 mg/d）用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的长期预防，更符合“疗效最大，毒性最小”的原则。

注意二：肠溶也有胃损伤

1.消化道损伤最常见

研究表明，阿司匹林可使消化道损伤的风险增加2～4倍。消化道损伤的常见病变包括消化道黏膜糜烂、溃疡、危及生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。临床表现为恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。既往有溃疡病史、胃食管反流病史、长期饮酒史、幽门螺杆菌（Hp）感染的人群，以及长期使用非甾体类抗炎药或糖皮质激素的患者，更容易出现该类症状。

阿司匹林对消化道的损伤包括直接损伤和间接损伤两类。直接损伤方面，阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障，在胃内崩解，促进白三烯等毒性物质释放，直接损伤胃黏膜。至于间接损伤，阿司匹林可抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致PG生成减少—而PG主要负责调控消化道血流和黏膜的功能，所以，PG生成减少导致胃黏膜血流减少、黏液和HCO3-合成分泌减少，对黏膜的保护作用也会减弱，造成间接损伤。其中，PG生成减少导致的间接损伤是阿司匹林引起消化道黏膜损伤的主要原因。

所以，无论患者服用的是阿司匹林普通片、分散片、咀嚼片，还是肠溶片、肠溶胶囊、肠溶缓释片，都可能引起消化道损伤—这从上一段落的分析中就可以得出。如果是普通片，消化道损伤既包括直接损伤也包括间接損伤。如果是肠溶片，由于肠溶片几乎不在胃内溶解，确实大大降低了直接损伤—然而，间接损伤不可避免，因为间接损伤和阿司匹林的药理作用有关，无论是何种剂型，都会抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致PG生成减少。简单来说：消化道直接损伤与阿司匹林的剂型有关；间接损伤与剂型无关，而与阿司匹林的药理作用有关。

总之，服用阿司匹林出现消化道损伤最常见。

2.消化道损伤的预防

阿司匹林应用如此普遍，消化道损伤又如此常见，那有没有办法预防阿司匹林引起的消化道损伤呢？

答案是：有。主要预防方法包括：

（1）筛查与根除Hp：Hp感染是消化道出血的独立危险因素，根除Hp可有效降低溃疡和出血的发生和复发风险。

（2）选用小剂量阿司匹林：无论是单独使用阿司匹林治疗还是联合氯吡格雷治疗，与大剂量相比，小剂量阿司匹林大出血和总出血的发生率都更低。

（3）合理联用抗血栓药物：对于出血高危人群，尽量避免联合抗血栓治疗。如需长期联合应用口服抗凝药物及抗血小板药物，应将药物剂量调整至最低有效剂量（阿司匹林75～100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，华法林的INR目标值设定在2.0～2.5）。

（4）应用质子泵抑制剂（PPI）与H2受体拮抗剂（H2RA）：PPI是预防阿司匹林消化道损伤的首选药物，疗效优于H2RA；后者对不能使用PPI的患者可考虑应用。消化道出血高危患者（评估消化道出血风险符合考虑下列≥1项：消化性溃疡及并发症病史；消化道出血史；双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗。如果不符合，考虑下列≥2项危险因素：年龄≥65岁；使用糖皮质激素；消化不良或胃食管反流病），可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，６个月后改为H2RA或间断服用。

3.密切关注消化道异常

医生和服用阿司匹林的患者均需注意监测和观察消化道不适和出血，尤其是在用药最初的12个月内—服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，３个月时达到高峰。此时，需要注意观察有无黑便或不明原因的贫血。长期接受抗血小板药物治疗的患者密切监测粪便颜色，及时发现是否有柏油样便，每1～3个月定期检查粪便潜血及血常规。

注意三：早晚服用均可以

有观点认为，心脑血管意外高发的时间段为清晨，早晨吃药能够保证最大血药浓度覆盖清晨；还有观点认为，夜间血流缓慢，血小板更易聚集形成血栓，应睡前服用阿司匹林。那么，这两种观点有没有道理呢？什么时候服用更合理呢？

实际上，阿司匹林的抗血小板作用与它的药动学特点并不一致，血小板的寿命约为8～11天，而阿司匹林可不可逆地抑制血小板的活性，作用于血小板的整个生命周期。所以，早、晚服用阿司匹林均可—当然，服药时间要固定，即每天在同一时间服药。另外，如果是肠溶片，为避免餐后胃内pH升高，导致阿司匹林在胃内溶解，增加胃部不适的不良反应，应该在餐前至少半小时服用；同时，不应压碎、掰开或咀嚼肠溶片，以确保活性物质在小肠碱性环境中释放。

注意四：隔日一次不可取

人体血小板的浓度大约为10万～30万/微升。正常情况下，如果血小板的浓度在5万/微升以下，则不会导致聚集，所以也不会发生血栓事件。对于长期服用阿司匹林的患者，偶尔漏服一次，无须过于担心，因为每日新生的血小板约为10%，浓度约为3万/微升，最高不超过5万/微升，故次日正常服用即可，不用补服，也就是说不用加倍服用。

那么，既然漏服一次后不必补服，那是不是可以隔日服用呢？

答案是：不可以。如果隔日服用，两个隔日后，新生血小板约为20%，浓度最高大约为6万/微升，由于超过了5万/微升，血小板就可能发生聚集，进而造成血栓事件。所以，长期服药时，如果偶尔漏服，次日不必补服，但是也不能隔日服用。

注意五：一级预防遵医嘱

阿司匹林在ASCVD二级预防中作用明确，且二级预防的获益远较一级预防获益显著，这已为多项大型临床试验和汇总分析证实，并得到广泛认可。

阿司匹林也曾经广泛应用于ASCVD的一级预防，但阿司匹林用于ASCVD一级预防时并不能显著降低全因死亡率或心血管病死亡率—主要获益是显著减少非致死性缺血事件，包括心肌梗死、短暂性脑缺血发作（TIA）、缺血性卒中和主要心血管事件（心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）。与此同时，非致死性大出血事件的风险显著增加，包括胃肠道出血和颅内出血，这使阿司匹林在ASCVD一级预防的作用受到挑战和质疑。因此，只有在获益明显超过风险时，使用阿司匹林进行一级预防才有意义。

1.明确服用阿司匹林进行一级预防的人群

对于ASCVD高危人群，经医生评估后可以考虑服用阿司匹林75～100 mg/d进行一级预防。具体来说，年龄在40～70岁，初始风险评估时ASCVD预期风险≥10%，且经积极治疗干预后仍然有≥3个主要危险因素（控制不佳或难于改变，如早发心血管病家族史）的人群，可以考虑服用阿司匹林降低缺血性心血管病风险。

ASCVD 风险评估可参考《中国心血管病预防指南（2017版）》。主要危险因素包括：①高血压；②糖尿病；③血脂异常，总胆固醇（TC）≥6.2 mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.1 mmol/L，或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L；④吸烟；⑤早发心血管病家族史（一级亲属发病年龄＜50岁）；⑥肥胖，体重指数（BMI）≥28kg/m2；⑦冠状动脉钙化评分≥100或非阻塞性冠状动脉狭窄（＜50%）。不推荐对一级预防对象常规进行冠状动脉影像学检查。

重要提示：启动阿司匹林一级预防后，仍需要动态评估获益与风险比。

2.不建议服用阿司匹林进行一级预防的人群

（1）年龄＞70岁或＜40岁的人群：目前证据尚不足以做出一级预防推荐，需个体化评估。

（2）高出血风险人群：正在使用增加出血风险的其他药物（包括抗血小板药物、抗凝药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药物），胃肠道出血、消化道溃疡或其他部位出血病史，年龄＞70 岁，血小板减少，凝血功能障碍，严重肝病，慢性肾病4～5期，未根除的幽门螺杆菌感染，未控制的高血压等。

（3）经评估出血风险大于血栓风险的患者。

注意六：相互作用查这里

1.阿司匹林与布洛芬

当阿司匹林与布洛芬一起服用时，由于药物作用位点相同，布洛芬将干扰阿司匹林的抗血小板作用，影响其心脏保护作用。如果偶尔服用一次布洛芬，比如用于退热、痛经时，可通过调整用药间隔时间，减弱布洛芬对阿司匹林抗血小板作用的影响。由于阿司匹林的半衰期仅15～20分钟，而肠溶片吸收会延迟3～6小时，建议在服用肠溶片前5小时或服药后5小时再服用布洛芬。对于需要长期服用非甾体抗炎药的患者，如用于治疗骨关节病、类风湿性关节炎等，避免选用布洛芬。

2.阿司匹林与甲氨蝶呤

（1）阿司匹林谨慎与治疗风湿性关节炎的小剂量甲氨蝶呤（＜15 mg/周）合用。必须合用时，注意密切监测甲氨蝶呤的血药浓度。

（2）禁止阿司匹林与大剂量甲氨蝶呤合用（＞15毫克/周）。阿司匹林减少甲氨蝶呤与血浆蛋白的结合，并竞争经肾脏的排泄过程，使甲氨蝶呤的血药浓度升高而增加毒性。

3.阿司匹林与乙醇

虽然阿司匹林与乙醇不存在药动学的相互作用，但正在服用阿司匹林的患者饮酒会增加胃出血的风险。首先，阿司匹林最常见的不良反应就是消化道损伤—这点在前文已有详细分析。而乙醇对消化道也会造成损伤：一方面，乙醇可直接损伤胃黏膜，导致黏膜屏障受损；另一方面，乙醇还会刺激胃酸分泌，而胃酸过多容易加重黏膜损伤，引起胃炎、胃溃疡；除此之外，乙醇对幽门括约肌也有直接作用，导致幽门关闭功能差，引起胆汁反流。所以，服用阿司匹林的人应避免饮酒，谨防加重胃黏膜损伤。

注意七：出现“抵抗”有策略

服用阿司匹林的患者对阿司匹林“抵抗”很恐慌。實际上，阿司匹林“抵抗”缺乏公认的定义和诊断标准，也缺乏严谨的流行病学数据。

通常认为，临床阿司匹林“抵抗”是指长期口服阿司匹林治疗但仍然发生血栓栓塞的情况；而生化阿司匹林“抵抗”是指应用阿司匹林后，实验室指标不能达到预期的抑制血小板聚集效果，如不能抑制TXA2的生物合成和血小板聚集等。由于“抵抗”是指药物不能作用于特定的靶点，而血栓栓塞事件的发生是多因素共同作用的结果，血小板的激活和聚集仅是主要发病环节之一，因此，上述现象称为“阿司匹林治疗失败”或者“阿司匹林治疗中血小板高反应性”更加合理。

针对阿司匹林的“抵抗”，目前的处理策略包括：①重新对患者进行评估，控制其他相关危险因素，如戒烟、降脂、降压、降糖等；②确保患者的依从性，坚持长期、规范服药；③避免同时服用其他非甾体抗炎药物；④增加阿司匹林的剂量；⑤换用或加用其他抗血小板药物。

注意八：这些情况是禁忌

虽然阿司匹林的应用范围非常广，在心脑血管疾病的二级预防中举足轻重，但同时也存在很多禁忌证，并非所有ASCVD患者都可以服用阿司匹林。包括：

（1）对活性成分阿司匹林、其他水杨酸盐或处方中任何其他成分过敏。

（2）有水杨酸盐或含水杨酸物质（特别是NSAIDs）导致哮喘史者禁用。上述情况称为阿司匹林哮喘，其发生可能与花生四烯酸代谢失调有关。

（3）急性胃肠道溃疡患者。

（4）出血体质患者。

（5）肝功能衰竭患者禁用阿司匹林；肝功能损害患者谨慎使用阿司匹林。对于肝功能减退的患者，阿司匹林可加重肝脏毒性反应，加重出血倾向；肝功能不全和肝硬变患者易出现肾脏不良反应。对于轻度肝功能不全的患者，服用阿司匹林应定期检查肝功能。

（6）肾功能衰竭患者禁用阿司匹林；肾功能损害患者谨慎使用阿司匹林。对于肾功能不全的患者，阿司匹林有加重肾脏毒性的危险。

（7）未接受适当治疗的重度心力衰竭患者。

（8）与甲氨蝶呤（剂量＞15 mg/周）合用（【注意六】中有详细的解释）。

（9）孕晚期（妊娠最后3个月）禁用每日剂量超过150 mg阿司匹林。妊娠最后3个月长期大量服用阿司匹林，可使妊娠期延长及增加产前出血的危险。

最后，延续本系列的“老规矩”：把每一段的标题连在一起，就是一首帮您记忆的顺口溜哦！

抗栓不用大剂量，

肠溶也有胃损伤。

早晚服用均可以，

隔日一次不可取。

一级预防遵医嘱，

相互作用查这里。

出现抵抗有策略，

这些情况是禁忌。

（本系列待续）

齐红艳，北京市密云区鼓楼社区卫生服务中心主任药师，执业中、西药师，MTM药师。在中心负责药事质控、药师课堂、用药宣教等。中国中西医结合学会脑心同治专业委员会乡镇专家组成员，北京市社区药事管理委员會委员，密云区药事质控专家组成员。