前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂在急性冠脉综合征患者中的研究进展

摘要：低密度脂蛋白胆固醇是冠心病的主要危险因素之一，与冠心病的不良预后密切相关。前蛋白转化酶枯草溶菌素9在调节胆固醇代谢中具有重要作用。前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂能够通过抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9增加细胞膜表面低密度脂蛋白胆固醇受体，显著降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，从而减少冠心病患者不良心血管事件发生。现通过归纳应用前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂改善动脉粥样硬化的理论依据，同时列举其在急性冠脉综合征患者中的临床获益，为该类人群实施前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂强化降脂治疗提供依据。

关键词：前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂；急性冠脉综合征；低密度脂蛋白胆固醇；炎症反应；血小板；主要不良心血管事件

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.06.001

中图分类号：R54"""""文献标志码：A"""""文章编号：1674490X（2024）06000108

Advances on early application of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors in patients with acute coronary syndrome

FENG Rong， LU Jiahui， HU Jintao， YANG Di， LI Yaqin， CUI Honggen

（Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China）

Abstract： Low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） is one of the major risk factors for coronary heart disease （CHD） and is closely related to adverse outcomes in CHD patients. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 （PCSK9） plays an important role in regulating cholesterol metabolism. PCSK9 inhibitors can increase the number of LDL-C receptors on cell membranes by inhibiting PCSK9， significantly lowering plasma LDL-C levels. This reduction helps to decrease the occurrence of adverse cardiovascular events in CHD patients. This study summarizes the theoretical basis for using PCSK9 inhibitors to improve atherosclerosis and highlights their clinical benefits in patients with acute coronary syndrome. This provides justification for implementing intensified lipid-lowering therapy with PCSK9 inhibitors in this patient population.

Key words： proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors; acute coronary syndrome; low density lipoprotein cholesterol; inflammatory response; platelets; major adverse cardiac events

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart "disease， CHD），简称冠心病，主要特征是动脉内形成粥样斑块，其发生和发展与内皮细胞损伤、脂质积累和慢性炎症反应密切相关。根据《中国心血管健康与疾病报告2022》，2020年中国因心血管疾病死亡人数达到458万，约占总死亡人数的45%^［1］。多项研究（如ODYSSEY OUTCOMES^［2］、FOURIER^［3］和ORION-8试验^［4］等）表明，前蛋白转化酶枯草溶菌素9 （proprotein convertase subtilisin/kexin type 9， PCSK9）抑制剂（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors， PCSK9i）通过抑制PCSK9在低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor， LDL-R）中的作用，有效降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）的水平，并减少不良心血管事件发生。本文将综述使用PCSK9i改善动脉粥样硬化的理论依据，并回顾其在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome， ACS）患者中的临床获益，为临床医生提供改善患者预后参考。

1"PCSK9概述

PCSK9是一种主要在肝脏合成的丝氨酸蛋白酶，可通过体液运输至全身组织或器官，如肝脏、肾脏、小肠及免疫组织等^［5］，阻止LDL-R再循环到细胞膜，参与膜表面LDL-R降解，进而升高血浆中LDL-C，导致高胆固醇血症。其机制与PCSK9中原结构域和LDL-R中的表皮生长因子前体同源结构域A结合，从而破坏LDL-R内吞循环途径有关^［6-7］。

2"PCSK9i作用形式

PCSK9i通过抑制PCSK9增加细胞膜表面LDL-R含量，促进血浆中LDL-C摄取并降低血浆中LDL-C水平。PCSK9i作用方式^［8］：（1）PCSK9i通过阻止PCSK9与LDL-R结合，促进LDL-R的再循环。临床应用的单克隆抗体有依洛尤单抗、阿利西尤单抗和托莱西单抗。同时，重组融合蛋白LIB003正在进行Ⅲ期临床试验。（2）PCSK9i通过介导基因沉默减少PCSK9在翻译水平的表达，如反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide， ASO）或小干扰RNA（small interfering RNA， siRNA）， 以英克司兰钠为主要代表。（3）PCSK9i通过干扰PCSK9的加工和修饰过程抑制其成熟和分泌，小分子肽类如MK-0616、NNC0385-0434、AZD0780和CVI-LM001等正在进行Ⅲ期临床试验。

3"PCSK9i在ACS患者中应用的理论依据

3.1"PCSK9i降脂效果显著

一级预防和二级预防对预防CHD患者的不良心血管事件至关重要，其中血脂管理与动脉粥样硬化发生发展密切相关。然而，据中国血脂管理指南（2023年）显示，一级预防的高危人群降脂药物的治疗率仅为5.5%；二级预防人群降脂药物的治疗率为14.5%，LDL-C达标率也才6.8% ^［9］。《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》显示，中国冠心病患者中超高危患者约占75.1%，但LDL-C达标率仅为6.6% ^［10］。对于传统降脂药物，如他汀类药物、依折麦布等，单独使用（中等强度或高强度）甚至联合应用都很难将极高危或超高危患者血脂降至目标推荐值及以下，并且对高龄ACS患者不建议起始大剂量强化他汀治疗^［11］。因此，需要一种强效降脂药物将这类人群血脂迅速降至推荐目标值。韩雅玲等^［12］通过观察阿利西尤单抗和依折麦布分别联合最大耐受剂量他汀对456例高心血管风险（包括无症状心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建治疗史等）同时合并高脂血症患者的疗效和安全性，在为期24周后显示，阿利西尤单抗组LDL-Clt;1.81 mmol/L和LDL-Clt;1.42 mmol/L的患者分别为85.3%和70.5%，高于依折麦布组的42.2%和17.0%（Plt;0.001）。Deedwania等^［13］研究表明，依洛尤单抗对于无论是否有代谢综合征的不稳定型心绞痛患者都有显著降脂效果，在治疗2年后，代谢综合征组患者中位LDL-C由2.38 mmol/L降至0.77 mmol/L；无代谢综合征组由2.38 mmol/L降至0.75 mmol/L （Plt; 0.001）。此外，研究显示，每6个月一次英克司兰钠可使LDL-C水平降低约50%^［14］。

3.2"PCSK9i降脂迅速

PCSK9i起效快并能够在短时间内降低循环PCSK9水平和血浆LDL-C含量。PCSK9水平在CHD的不同阶段呈现差异性表达。循环PCSK9水平可在非ST段抬高型心肌梗死^［15］及ST段抬高型心肌梗死^［16］患者中明显升高，并且与患者主要不良心血管事件密切相关，能够作为动脉粥样硬化病变严重程度的独立预测因子。PCSK9水平快速降低可有效降低LDL-C水平并改善患者心血管预后。Li等^［17］通过评估单次递增剂量的阿利西尤单抗（75 mg、150 mg或300 mg）在35名健康中国受试者中的药代动力学和药效学后表明，各个剂量组在第5天出现最大阿利西尤单抗血清浓度 （6～34 mg/dL），并且75 mg、150 mg或300 mg组在第3天可观察到LDL-C较基线水平降低50%以上；给药4 h后，可观察到游离PCSK9浓度被抑制90%以上。Ray等^［18］研究表明，英克司兰钠对PCSK9合成具有肝脏特异性抑制作用（与英克司兰钠主要干扰肝细胞内PCSK9的翻译水平有关），并可在注射后30 d使游离PCSK9水平下降71.8%。尽管该研究对象为健康受试者，但是对于非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死患者，由于早期PCSK9水平明显增加，PCSK9i的效果可能更加显著。此外，Ferri等^［19］认为，依洛尤单抗和阿利西尤单抗在ACS患者中能够快速抑制循环游离PCSK9（4 h内）并且抑制效率在95%以上。注射48 h后，可见LDL-C显著降低，并在7～10 d后达到理想效果，下降55%～75%。PCSK9i可短时间内快速起效，并显著降低循环PCSK9水平。

3.3"PCSK9i抗炎能力强

慢性炎症是动脉斑块早期形成、糜烂甚至破裂的重要原因，也是动脉粥样硬化发生发展的独立危险因素。PCSK9i减轻CHD患者的炎症反应主要是通过早期抑制PCSK9产生的炎症反应来实现，其作用机制主要有以下几点：（1）PCSK9i通过抑制炎症通路，如TLR4/NF-κβ、ROS/NF-κβ及NLRP3/caspase-1信号通路，抑制炎症反应。这些信号通路可直接激活促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-6 （interleukin-6， IL-6）、白细胞介素-1 （interleukin-1， IL-1）和巨噬细胞趋化蛋白-1 （monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1）的生成^［20］；（2）PCSK9i通过抑制TLR4/MyD88/NF-κβ通路的激活抑制巨噬细胞向促炎型M1巨噬细胞极化。M1巨噬细胞可通过分泌促炎细胞因子，如IL-1、TNF-α、IL-12和IL-18等，加剧炎症反应^［21］；（3）PCSK9i通过减少氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein， oxLDL）生成抑制氧化应激和炎症反应。oxLDL可通过与巨噬细胞表面Toll样受体（Toll-like receptors， TLR）结合，直接激活动脉病变处巨噬细胞的促炎信号通路，促进炎症因子释放^［22］。oxLDL也能造成巨噬细胞毒性，促进巨噬细胞在吞噬过程产生更多的基质金属蛋白酶（matrix metallo-"proteinases， MMPs）。MMPs可通过降解动脉粥样斑块内的基质大分子来削弱纤维帽厚度，导致斑块破裂，促进不良心血管事件发生^［23］。ACS患者由于炎症反应较强，应用PCSK9i可能会带来更多的获益。

3.4"PCSK9i有效抑制血小板聚集

血小板过度激活可黏附和聚集在内皮损伤部位形成血栓，同时也能促进炎症因子的分泌，加重炎症反应^［24］。研究表明，高胆固醇血症和血小板高反应性密切相关。Barale等^［25］观察PCSK9i对原发性高胆固醇血症患者血小板功能和表面标志物的影响，用药12个月后显示，无论阿利西尤单抗或依洛尤单抗都可显著抑制血浆中的血小板聚集，并且能够降低血小板膜表面细胞黏附分子62P表达。细胞黏附分子62P（也称P-选择素）可以帮助血小板与活化的内皮细胞结合，是炎症反应和血栓形成过程中的关键步骤。Cammisotto等^［26］研究显示，PCSK9i可通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的激活抑制血小板活化和聚集。此外，PCSK9i也能抑制糖皮质激素转运蛋白36抑制血小板活化^［27］。ACS患者常因动脉粥样硬化斑块破裂而导致急性血栓形成，进而引发心肌缺血和梗死。这一病理过程与血小板的过度激活密切相关。PCSK9i有助于减少血栓形成的风险，从而改善ACS患者的临床预后。

3.5"PCSK9i不良反应少

PCSK9i药物安全性高，不良反应少。最近的研究重点评估了PCSK9i对注射部位的炎症反应、肌肉症状、糖的代谢、脂溶性维生素水平以及神经认知过程的影响。研究显示，与他汀类药物相比，PCSK9i对糖尿病患者血糖无明显影响，没有增加不良神经认知事件、肌肉损害、肝损害、凝血机制障碍等不良反应^［28］。在不良反应方面，PCSK9i可使血清脂溶性维生素水平降低（维生素A、D、E、K）。虽然，血清脂溶性维生素与类固醇激素的合成、免疫系统调节、凝血功能调节、神经递质合成以及视觉功能调节等方面具有重要作用。但是，目前为止，还没有研究发现使用PCSK9i导致脂溶性维生素水平降低而出现的相关临床症状。其原因与使用PCSK9i不会改变组织中脂溶性维生素水平有关^［29-30］。当然，在这方面仍需要更长期的随访研究。此外，PCSK9i可能在注射部位引起过敏反应，主要表现为局部发红、瘙痒、肿胀和疼痛。研究表明，与安慰剂比，阿利西尤单抗注射部位不良反应发生率为3.8% vs 2.1%^［2］；依洛尤单抗为2.1% vs 1.6%^［31］；英克司兰钠略高，为4.7% vs 0.5%^［32］。这些反应通常是暂时的，并且相对轻微。因此，对于极高危或超高危患者而言，应用PCSK9i不会增加其不良心血管事件发生的风险。

4"其他方面

易损斑块的血栓形成是ACS发生的重要发病机制。冠状动脉内易损斑块破裂，进而导致急性血栓形成，可造成重大心血管事件发生甚至死亡。腔内影像学技术，如光学相干断层成像技术（optical coherence tomography， OCT）、血管内超声（intravascular ultrasound， IVUS）及近红外光谱（near-infrared spectroscopy， NIRS）可有效识别斑块破裂。最近研究显示，PCSK9i可通过减轻斑块负荷、斑块组成和增加纤维帽厚度抑制斑块破裂甚至逆转斑块进展。PACMAN-AMI随机试验研究了在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）后（lt;24 h）开始应用阿利西尤单抗对急性心肌梗死患者斑块的影响。结果显示，经过52周，与安慰剂组相比，阿利西尤单抗组的动脉粥样硬化体积百分比（percent atheroma volume， PAV）显著低（-2.13% vs -0.92%），4 mm最大脂质核心负荷指数（maximum lipid core burden index within 4 mm， maxLCBI 4 mm）也显著低（-79.42 mm vs -37.60 mm）；同时纤维帽厚度（fibrous cap thickness， FCT）明显高（62.67 μm vs 33.19 μm）（Plt;0.05）^［33］。此外，Nicholls等^［34］研究显示，与安慰剂比，PCI术后尽早给予依洛尤单抗治疗可增加非ST段抬高性心肌梗死患者最小纤维帽厚度（42.7 mm vs 21.5 mm， P=0.015），减少最大脂质弧（-57.5°vs -31.4°， P=0.04）。

5"ACS患者应用PCSK9i在临床中获益

实施PCSK9i可有效降低主要不良心血管事件发生，改善患者预后。Hao等^［35］研究显示，PCI术后的ACS患者在他汀类药物联合依折麦布的基础上给予PCSK9i（依洛尤单抗140 mg/2周联合阿托伐他汀钙片40 mg/d和依折麦布10 mg/d）可有效减少主要不良心血管事件发生率（8.82% vs 24.59%， P=0.015）。主要不良心血管事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中和因心绞痛再次入院。Zhang等^［36］研究表明，院内给予依洛尤单抗（依洛尤单抗140 mg/2周联合阿托伐他汀钙片40 mg/d）可有效降低PCI术后ACS患者18个月后的主要不良心血管结局。Luan等^［37］认为，ACS患者围手术期应用依洛尤单抗可降低12个月内主要不良心血管事件发生率。

6"小结与展望

PCSK9通过与LDL-R结合，促进其降解，从而导致LDL-C水平升高。此外，PCSK9还参与炎症反应的调控，进而在动脉粥样硬化的发展中发挥重要作用。抑制PCSK9可以有效降低LDL-C水平，并抑制血管炎症反应，这使其成为治疗动脉粥样硬化的新靶点。目前的研究证据显示，对于ACS患者，应用PCSK9i进行靶向治疗可能会带来更显著的临床获益，包括减少心血管事件的发生，如心肌梗死和脑卒中，同时改善患者的整体预后。这些发现强调了在高风险动脉粥样硬化患者中及时应用PCSK9i的重要性，为心血管疾病的预防和管理提供了新的策略。

参考文献：

［1］《中国心血管健康与疾病报告》编写组. 《中国心血管健康与疾病报告2022》要点解读［J］. 中国心血管杂志， 2023， 28（4）： 297-312. DOI： 10.3969/j.issn.1007-5410.2023.04.001.

［2］RAY K K， COLHOUN H M， SZAREK M， et al. Effects of alirocumab on cardiovascular and metabolic outcomes after acute coronary syndrome in patients with or without diabetes： a prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial［J］. Lancet Diabetes Endocrinol， 2019， 7（8）： 618-628. DOI： 10.1016/S2213-8587（19）30158-5.

［3］ERVITI J， WRIGHT J， BASSETT K， et al. Restoring mortality data in the FOURIER cardiovascular outcomes trial of evolocumab in patients with cardiovascular disease： a reanalysis based on regulatory data［J］. BMJ Open， 2022， 12（12）： e060172. DOI： 10.1136/bmjopen-2021-060172.

［4］WRIGHT R S， KOENIG W， LANDMESSER U， et al. Safety and tolerability of inclisiran for treatment of hypercholesterolemia in 7 clinical trials［J］. J Am Coll Cardiol， 2023， 82（24）： 2251-2261. DOI： 10.1016/j.jacc.2023.10.007.

［5］MOMTAZI-BOROJENI A A， SABOURI-RAD S， GOTTO A M， et al. PCSK9 and inflammation： a review of experimental and clinical evidence［J］. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother， 2019， 5（4）： 237-245. DOI： 10.1093/ehjcvp/pvz022.

［6］SEIDAH N G， PRAT A. The multifaceted biology of PCSK9［J］. Endocr Rev， 2022， 43（3）： 558-582. DOI： 10.1210/endrev/bnab035.

［7］VALENTI V， NOTO D， GIAMMANCO A， et al. PCSK9-D374Y mediated LDL-R degradation can be functionally inhibited by EGF-A and truncated EGF-a peptides： an in vitro study［J］. Atherosclerosis， 2020， 292： 209-214. DOI： 10.1016/j.atherosclerosis.2019.09.009.

［8］COPPINGER C， MOVAHED M R， AZEMAWAH V， et al. A comprehensive review of PCSK9 inhibitors［J］. J Cardiovasc Pharmacol Ther， 2022， 27： 10742484221100107. DOI： 10.1177/10742484221100107.

［9］中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）［J］. 中华心血管病杂志， 2023， 51（3）： 221-255. DOI： 10.3760/cma.j.cn112148-20230119-00038.

［10］中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组， 中华心血管病杂志编辑委员会. 超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识［J］. 中华心血管病杂志， 2020， 48（4）： 280-286. DOI： 10.3760/cma.j.cn112148-20200121-00036.

［11］中华医学会老年医学分会， 高龄老年冠心病诊治中国专家共识写作组. 高龄老年冠心病诊治中国专家共识［J］. 中华老年医学杂志， 2016， 35（7）： 683-691. DOI： 10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2016.07.001.

［12］韩雅玲， 马颖艳， 苏国海， 等. 阿利西尤单抗与依折麦布治疗高胆固醇血症合并心血管高危患者的疗效及安全性比较： ODYSSEY EAST研究中国地区亚组分析［J］. 中华心血管病杂志， 2020， 48（7）： 7. DOI： 10.3760/cma.j.cn112148-20191216-00755.

［13］DEEDWANIA P， MURPHY S A， SCHEEN A， et al. Efficacy and safety of PCSK9 inhibition with evolocumab in reducing cardiovascular events in patients with metabolic syndrome receiving statin therapy： secondary analysis from the FOURIER randomized clinical trial［J］. JAMA Cardiol， 2021， 6（2）： 139-147. DOI： 10.1001/jamacardio.2020.3151.

［14］HUO Y， LESOGOR A， LEE C W， et al. Efficacy and safety of inclisiran in Asian patients： results from ORION-18［J］. JACC Asia， 2023， 4（2）： 123-134. DOI： 10.1016/j.jacasi.2023.09.006.

［15］DALGIC Y， ABACI O， KOCAS C， et al. The relationship between protein convertase subtilisin kexin type-9 levels and extent of coronary artery disease in patients with non-ST-elevation myocardial infarction［J］. Coron Artery Dis， 2020， 31（1）： 81-86. DOI： 10.1097/M-CA.0000000000000774.

［16］GAO J， YANG Y N， CUI Z， et al. Pcsk9 is associated with severity of coronary artery lesions in male patients with premature myocardial infarction［J］. Lipids Health Dis， 2021， 20（1）： 56. DOI： 10.1186/s12944-021-01478-w.

［17］LI H Y， WEI Y D， YANG Z H， et al. Safety， tolerability， pharmacokinetics， and pharmacodynamics of alirocumab in healthy Chinese subjects： a randomized， double-blind， placebo-controlled， ascending single-dose study［J］. Am J Cardiovasc Drugs， 2020， 20（5）： 489-503. DOI： 10.1007/s40256-020-00394-1.

［18］RAY K K， TROQUAY R P T， VISSEREN F L J， et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol （ORION-3）： results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial［J］. Lancet Diabetes Endocrinol， 2023， 11（2）： 109-119. DOI： 10.1016/S2213-8587（22）00353-9.

［19］FERRI N， RUSCICA M， LUPO M G， et al. Pharmacological rationale for the very early treatment of acute coronary syndrome with monoclonal antibodies anti-PCSK9［J］. Pharmacol Res， 2022， 184： 106439. DOI： 10.1016/j.phrs.2022.106439.

［20］PATRIKI D， SARAVI S S S， CAMICI G G， et al. PCSK 9： a link between inflammation and atherosclerosis［J］. Curr Med Chem， 2022， 29（2）： 251-267. DOI： 10.2174/0929867328666210707192625.

［21］WANG F F， LI M， ZHANG A D， et al. PCSK9 modulates macrophage polarization-mediated ventricular remodeling after myocardial infarction［J］. J Immunol Res， 2022， 2022： 7685796. DOI： 10.1155/2022/7685796.

［22］DING Z F， POTHINENI N V K， GOEL A， et al. PCSK9 and inflammation： role of shear stress， pro-inflammatory cytokines， and LOX-1［J］. Cardiovasc Res， 2020， 116（5）： 908-915. DOI： 10.1093/cvr/cvz313.

［23］HASSANZADEH-MAKOUI R， RAZI B， ASLANI S， et al. The association between matrix metallo-proteinases-9 （MMP-9） gene family polymorphisms and risk of coronary artery disease （CAD）： a systematic review and meta-analysis［J］. BMC Cardiovasc Disord， 2020， 20（1）： 232. DOI： 10.1186/s12872-020-01510-4.

［24］POLAK D， TALAR M， WATALA C， et al. Intravital assessment of blood platelet function. A review of the methodological approaches with examples of studies of selected aspects of blood platelet function［J］. Int J Mol Sci， 2020， 21（21）： 8334. DOI： 10.3390/ijms21218334.

［25］BARALE C， BONOMO K， FRASCAROLI C， et al. Platelet function and activation markers in primary hypercholesterolemia treated with anti-PCSK9 monoclonal antibody： a 12-month follow-up［J］. Nutr Metab Cardiovasc Dis， 2020， 30（2）： 282-291. DOI： 10.1016/j.numecd.2019.09.012.

［26］CAMMISOTTO V， BARATTA F， CASTELLANI V， et al. Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 inhibitors reduce platelet activation modulating ox-LDL pathways［J］. Int J Mol Sci， 2021， 22（13）： 7193. DOI： 10.3390/ijms22137193.

［27］QI Z Y， HU L， ZHANG J J， et al. PCSK9 （proprotein convertase subtilisin/kexin 9） enhances platelet activation， thrombosis， and myocardial infarct expansion by binding to platelet CD36［J］. Circulation， 2021， 143（1）： 45-61. DOI： 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046290.

［28］GUEDENEY P， SORRENTINO S， GIUSTINO G， et al. Indirect comparison of the efficacy and safety of alirocumab and evolocumab： a systematic review and network meta-analysis［J］. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother， 2021， 7（3）： 225-235. DOI： 10.1093/ehjcvp/pvaa024.

［29］BLOM D J， CHEN J Y， YUAN Z Y， et al. Effects of evolocumab therapy and low LDL-C levels on vitamin E and steroid hormones in Chinese and global patients with type 2 diabetes［J］. Endocrinol Diabetes Metab， 2020， 3（2）： e00123. DOI： 10.1002/edm2.123.

［30］GAUDET D， LPEZ-SENDN J L， AVERNA M， et al. Safety and efficacy of alirocumab in a real-life setting： the ODYSSEY APPRISE study［J］. Eur J Prev Cardiol， 2022， 28（17）： 1864-1872. DOI： 10.1093/eurjpc/zwaa097.

［31］CALAPAI F， MANNUCCI C， CURR M， et al. Adverse reactions to evolocumab： analysis of real-world data from EudraVigilance［J］. Pharmaceuticals， 2024， 17（3）： 364. DOI： 10.3390/ph17030364.

［32］RAY K K， WRIGHT R S， KALLEND D， et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol［J］. N Engl J Med， 2020， 382（16）： 1507-1519. DOI： 10.1056/NEJMoa1912387.

［33］RBER L， UEKI Y， OTSUKA T， et al. Effect of alirocumab added to high-intensity statin therapy on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction： the PACMAN-AMI randomized clinical trial［J］. JAMA， 2022， 327（18）： 1771-1781. DOI： 10.1001/jama.2022.5218.

［34］NICHOLLS S J， KATAOKA Y， NISSEN S E， et al. Effect of evolocumab on coronary plaque phenotype and burden in statin-treated patients following myocardial infarction［J］. JACC Cardiovasc Imaging， 2022， 15（7）： 1308-1321. DOI： 10.1016/j.jcmg.2022.03.002.

［35］HAO Y， YANG Y L， WANG Y C， et al. Effect of the early application of evolocumab on blood lipid profile and cardiovascular prognosis in patients with extremely high-risk acute coronary syndrome［J］. Int Heart J， 2022， 63（4）： 669-677. DOI： 10.1536/ihj.22-052.

［36］ZHANG Y H， ZHANG Y H， ZHANG B， et al. Early initiation of evolocumab treatment in Chinese patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention［J］. Clin Ther， 2022， 44（6）： 901-912. DOI： 10.1016/j.clinthera.2022.04.010.

［37］LUAN Y， WANG M， ZHAO L D， et al. Safety and efficacy of perioperative use of evolocumab in myocardial infarction patients： study protocol for a multicentre randomized controlled trial［J］. Adv Ther， 2021， 38（4）： 1801-1810. DOI： 10.1007/s12325-021-01662-5.

（责任编辑：高艳华）