—项儿童药物临床试验相关安全问题解析及改进

李浩 王秀敏 李芸芸 林卡娜 杨帆 余佳笑 常国营 孙心岩

[摘要]药物临床试验是评价新药疗效和安全性的关键阶段。通过分析一项一类儿童新药药物临床试验相关安全问题，针对不良事件与试验药物相关性判断不舍理、违背纳入标准的患者入组接受试验药物治疗和药物不良事件漏报等安全问题，提出建立示范性研究型病房井开展药物临床试验，对开展药物临床试验的科室优先配备临床药师，加强药物临床试验全流程管理，不断提升药物临床试验质量等建议。

[关键词]药物临床试验；患者安全；不良事件；研究型病房

中图分类号：R197.323：R9 文献标识码：B

药物临床试验是新药上市前的必要流程，是评价新药疗效和安全性的关键阶段。试验数据填写不规范、试验用药品相关管理记录不完整、不良事件漏报等均是影响药物临床试验质量的重要因素。产生这些问题的根源在于对研究团队培训不充分，专业人员配备不充足，机构管理和支持不到位。近年来，研究型病房作为保障药物和医疗器械临床试验规范化开展的重要设施，有助于改善这些问题。

儿童处于生长发育阶段，其代谢能力与成人不同，对药物的反应与成人存在较大差异，在开展儿童药物临床试验的过程中更需进行严密的评估与监护。一类新药由于未在国内外上市销售，临床用药相关经验较少，其临床试验阶段存在较高的用药风险。本研究通過分析一项一类儿童新药药物临床试验相关安全问题，探讨未来如何建立示范性研究型病房，以及在研究型病房中如何推进药物临床试验高质量开展，旨在为临床试验用药安全提供参考。

1案例回顾

2023年5月，国家药品监督管理局检查组对某院药物临床试验开展情况进行飞行检查，检查项目为一项一类儿童新药Ⅲ期药物临床试验。检查后发现，该药物临床试验开展过程中，主要涉及3项安全相关问题：一是不良事件与试验药物相关性判断不合理；二是违背纳入标准的患者入组接受试验药物治疗；三是药物不良事件漏报及报告内容与病历记录不一致。

2原因分析

2.1不良事件与试验药物相关性判断不合理

药物临床试验过程中发生的不良事件是指受试者接受试验药物后出现的所有不良医学事件，既可能与受试者疾病本身有关，也可能与试验药物有关，在进行相关性判断时，需要考虑各方面因素，全面、准确地评估不良事件与试验用药之间的因果关系。本案例检查过程中，专家对部分不良事件与试验药物相关性判断为“可能无关”存在争议。究其原因，主要源于：一是国际上对于临床试验期间不良事件与试验药物之间的因果关系尚无统一的评价标准。表1中列举了国内外常用的不良事件因果关系评价方法。我国自1994年以后，药物不良反应监测工作逐步采用6级评定方法进行关联性评价，主要用于评价药品上市后的个例药品不良反应，无法针对临床试验各个分期特点进行准确的因果关系判断，常造成判断结果分歧。二是新药临床试验过程中可供参考的安全性数据较少。药物在临床试验的4个阶段中，通常临床试验阶段越靠前，可供参考的安全性数据越少，尤其是国内外均未上市的一类新药，其安全性数据更是少之又少。这给不良事件与试验药物因果关系判断带来困难。三是没有对不良事件与药物相关性评价原因做详细记录。现行的6级评定法中，关于“可能无关”的评价未进一步分类，且对于此类报告是否需要按照快速报告要求上报存在一定争议。在做出判定后，没有详细写明判断因果关系的依据，没有与参考的判定标准进行客观匹配，也是造成因果关系判断存在分歧的原因。

2.2违背纳入标准的患者入组接受试验药物治疗

违背受试者纳入标准是药物临床试验过程中最常见的问题之一。本案例核查过程中发现，有一例受试者违背纳入标准，但入组接受了试验药物。该药物临床试验受试者的排除标准包含“先天性心脏病”，检查组发现这例患儿心脏超声检查结果为“房间隔缺损”，属于先天性心脏病，应当排除。检查组登记这一问题的原因在于，临床专家会诊后确认该患儿人组用药获益更大，只是缺乏相关记录。患儿在筛选人组前，经临床专家会诊判断该患儿虽伴有“房间隔缺损”，但并未造成心脏血流动力学改变，且有相关证据表明，该患儿使用试验药物会对自身疾病有明显益处，因此人组参加药物临床试验。但在患儿电子病历系统中没有对会诊意见和相关证明进行详细记录。

2.3药物不良事件漏报或报告内容与病历记录不一致

不良事件漏报在药物临床试验过程中时有发生。本案例检查组在检查过程中发现，该药物临床试验过程中部分患儿的血液指标超出正常值范围，但没有将这些异常作为不良事件进行判断，也没有进行报告。与成人相比，儿童药物临床试验过程中的不良事件观察与药物警戒存在诸多特殊性，增加了药物安全管理的难度。一方面，儿童患者不能或者难以准确表达服药后的感受，使临床试验过程中的一些不良事件容易被忽视。另一方面，由于儿科药物临床试验项目数量少，且不同专业项目分布不均匀，研究者缺乏药物临床试验相关经验，也容易忽视常规血液指标异常情况。加之该院尚未建立针对药物临床试验的药物警戒和不良事件预警系统，且临床试验质量控制核查也容易忽视检验指标这一项目，从而导致不良事件漏报。

3改进措施

3.1建立示范性研究型病房并开展药物临床试验

加强培训和管理是解决药物临床试验过程中相关问题的主要途径。儿童专科医疗机构开展临床试验存在难度大、专业人才缺乏等困难，建立儿科研究型病房是解决这些问题并推动儿科临床医学发展的重要途径。案例医院是上海市批复的第一批“示范性研究型病房”建设单位之一，以公共综合服务模式为主，配备了专职“医-护-药-质控”团队。专职人员集中接受系统培训，最大限度地参与临床试验各环节，能够提升药物临床试验质量和效率。为此，该院拟将除需要特殊监护条件外的药物临床试验项目放在研究型病房开展，由病房内“医-护-药-质控”团队全流程参与药物临床试验，与项目负责人建立高效沟通机制，提升药物临床试验质量。

3.2对开展药物临床试验的科室优先配备临床药师

临床药师在日常工作中具有丰富的药物不良反应监测经验，是解决不良事件与试验药物相关性判断不合理、不良事件漏报等问题的关键。药学部门应优先给取得药物临床试验资质的临床科室配备经过专科化培训的临床药师，在临床日常工作中开展药物不良反应监测，同时在开展药物临床试验过程中，进行试验用药品的药学监护和不良反应监测。对于建有临床研究型病房的科室，应配备专职研究型临床药师，在药物临床试验过程中针对试验药物密切开展药学监护。与传统药物不良反应监测不同，药物临床试验过程中发生的不良事件，在判断时应明确判断标准，详细记录不良事件与试验用药品相关性的判断依据，对于认为可能与试验用药品无关的，更应提供说明和证据。

3.3加强药物临床试验全流程管理

為进一步提升药物临床试验质量，应加强药物临床试验全过程管理。该院由临床研究管理中心牵头，由研究型病房“医-护-药-质控”团队参与，进一步提升全流程管理能力。一是加强研究者培训，通过线上线下相结合的形式，开展药物临床试验专业知识培训，以系统教学和典型案例分析方式，提高研究者对临床试验工作的重视程度。二是运用模型软件，加强临床试验的质量控制，逐步建立药物相关性不良事件自动预警模型，提升不良事件识别率和上报完整率。三是强化申办方主体责任，落实首例入组受试者质量控制。该院对药物临床试验机构管理组织架构进一步调整，将药物临床试验机构办公室调整为临床研究管理中心下设部门，在原先药物临床试验机构办公室常规质控基础上，由临床研究管理中心牵头全面开展三级质控工作，即临床研究管理中心开展全面临床研究质量控制，药物临床试验机构办公室开展常规质量控制，研究型病房团队开展内部质量控制。未来，该院将进一步加强医院信息化和数字化建设，以提升药物临床试验质量。

4改进效果

该院从药剂科转岗两名具备临床研究经验的临床药师全职参与临床研究管理中心和研究型病房工作，落实药物临床试验全流程管理，并协助开展质量控制。经过两个月的集中质量控制，现有项目中同类型问题已排除，该院药物临床试验管理更加规范，改进效果有待进一步持续监测。

5讨论

儿童药物临床试验相关安全性问题需引起高度重视。儿童由于语言表达能力尚不足，加之其处于生长发育阶段，不同年龄段的儿童生理功能差异较大，这给儿童药物临床试验带来了严峻挑战。如何做好临床试验药物安全性评价，对于药物临床试验质量至关重要。本案例飞行检查发现的三点问题均是药物临床试验过程中普遍存在的问题。开展对首例入组患者和试验研究过程的质量控制，是减少此类问题发生的关键。但由于临床工作繁忙，导致研究团队培训不充分，质量控制人员配备不充足，从而难以保证药物临床试验质量。

为提升药物临床试验质量，上海市建设了一批示范性研究型病房，集医院“医-护-药-质控”精英，组成专业临床研究团队，并配备了临床研究协调员，不断探索药物临床试验开展新模式。研究型病房中的临床药师应充分发挥作用，在药物临床试验过程中密切开展药学监护工作，及时判断不良事件是否与试验用药相关，以保障受试者用药安全。对于未建有研究型病房的医院，应由临床研究管理部门与药学部门沟通协调，优先在具有药物临床试验资质的临床科室配备临床药师，加强用药监管，进一步提升临床研究质量。这将对医院临床药学工作提出更高要求，需要临床药师进一步加强自身建设，强化循证药学、药物临床试验方案设计、数据库挖掘等研究能力，以充分发挥其临床试验辅助研究作用。