骨形态发生蛋白4与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的关系

李亚彩,王义范,李书佩

(平煤神马医疗集团总医院 内分泌科,河南 平顶山 467000)

2型糖尿病是最常见的糖尿病类型,常由胰岛素抵抗、胰岛素进行性分泌不足导致[1]。同时胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生与发展中起到重要作用,还可引发糖脂代谢紊乱,诱发多种并发症,影响降糖治疗的顺利进展[2-3]。有研究显示,多种细胞因子均可改变患者对胰岛素的敏感性,影响胰岛素的分泌,从而导致胰岛素抵抗,提高2型糖尿病的发生风险,或促进病情进展[4-5]。骨形态发生蛋白4(bone morphogenetic protein 4,BMP4)是转化生长因子β中的一员,可抑制细胞的生长、增殖,促进细胞分化和凋亡等。关小明等[6]在研究中指出,BMP4对内皮功能具有调节作用,而内皮功能障碍可影响胰岛素的分泌,遂猜测BMP4与胰岛素抵抗可能有一定关系。基于此,本研究对BMP4水平与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的关系进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性分析,已获得平煤神马医疗集团总医院医学伦理委员会批准。收集医院2021年10月至2022年10月收治的100例2型糖尿病患者临床资料,根据胰岛素抵抗情况将患者分为胰岛素抵抗组(85例)和非胰岛素抵抗组(15例)。100例2型糖尿病患者中,男67例,女33例,年龄42～64(51.16±4.61)岁,病程1～9(4.63±2.29)a,体重指数17.90～30.62(23.65±3.02)kg·m-2。(1)纳入标准:①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中相关诊断标准,包括有典型糖尿病症状,禁食至少8 h后的血糖≥7.0 mmol·L-1和(或)随机血糖≥11.1 mmol·L-1;②临床资料及随访资料完整;③年龄>18岁。(2)排除标准:①既往接受过手术介入治疗;②合并严重高血压;③合并精神疾病;④合并恶性肿瘤;⑤合并内分泌系统疾病;⑥长期应用激素;⑦合并肝、肾功能不全;⑧合并感染。

1.2 研究方法

1.2.1临床资料收集方法

统计2型糖尿病患者的临床资料,包括性别(男、女)、年龄、病程、饮酒史(有、无,饮酒时间>5 a,女性每日饮酒量>20 g,男性每日饮酒量≥40 g)、吸烟史[有、无,吸烟指数(吸烟年数乘以每日吸烟支数)≥200]、糖尿病家族史(有、无)、体重指数、收缩压、舒张压。

1.2.2血压水平

患者于测量前避免高强度运动,且至少休息15 min,使用电子血压计(广东乐心医疗电子股份有限公司,型号TMB-1117)测量收缩压及舒张压,隔1～2 min重复测量,最终结果取2次读数均值,2次读数相差5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上时,测量第3次,取3次读数均值。

1.2.3BMP4检测方法

于治疗前,抽取患者空腹静脉血5 mL,以半径10 cm、3 500 r·min-1离心处理10 min。取上层血清置于-20 ℃保存,采用酶联免疫吸附法检测BMP4水平,检测过程严格按照说明书步骤进行操作,试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司。

1.2.4胰岛素抵抗判定

治疗前,抽取患者空腹静脉血5 mL,采用全自动生化分析仪(盛世东唐江苏生物科技有限公司,型号DT-200)测定空腹血糖水平,采用微粒子化学发光法测定空腹胰岛素水平。采用稳态评估模型(homeostasis model assessment,HOMA)评估胰岛素抵抗水平,计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance index,HOMA-IR),HOMA-IR>1为胰岛素抵抗,并归为胰岛素抵抗组,其余患者归为非胰岛素抵抗组。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 临床资料

非胰岛素抵抗组与胰岛素抵抗组吸烟史、体重指数比较,差异有统计学意义(P<0.05);两组性别、年龄、病程、饮酒史、糖尿病家族史、收缩压、舒张压比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 BMP4水平、HOMA-IR指数

胰岛素抵抗组BMP4水平、HOMA-IR指数高于非胰岛素抵抗组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组BMP4水平、HOMA-IR指数比较

2.3 BMP4水平与HOMA-IR指数的相关性

Pearson相关性结果显示,2型糖尿病患者BMP4水平与HOMA-IR指数呈正相关(r=0.250,P=0.012)。

2.4 BMP4水平、吸烟史、体重指数与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的关系

将BMP4水平、吸烟史、体重指数作为自变量(赋值说明见表3),将2型糖尿病患者胰岛素抵抗情况作为因变量(胰岛素抵抗=1,正常=0)。经logistic回归分析,结果显示,BMP4水平高、有吸烟史、体重指数高是2型糖尿病患者胰岛素抵抗的危险因素(OR>1,P<0.05)。见表4。

表3 自变量赋值说明

表4 BMP4水平、吸烟史、体重指数与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的关系

3 讨论

补充胰岛素是控制2型糖尿病患者血糖水平的有效手段,但患者若并发胰岛素抵抗,将降低机体对胰岛素的敏感性,影响血糖控制效果,甚至加重病情,形成恶性循环。因此,寻找与2型糖尿病患者胰岛素抵抗有关的指标,对治疗的顺利推进、改善患者预后具有重要意义。BMP4属于骨形态发生蛋白家族的一种功能蛋白,广泛存在于胚胎、血细胞、脾脏等组织中,且初期研究发现该类蛋白对软骨及成骨形成具有重要作用,故命名为骨形成蛋白。后续越来越多的研究发现,BMP4不仅参与骨骼的调节,对于脂肪、肝肾、神经系统发育等也起到一定作用[8]。而脂肪代谢异常、脂肪分布异常是发生胰岛素抵抗的主要原因之一,故本研究对BMP4与胰岛素抵抗之间的关系进行分析。

本研究结果显示,BMP4水平与HOMA-IR指数呈正相关,表明BMP4水平与2型糖尿病患者胰岛素抵抗有密切联系。分析其原因在于,成熟的BMP4是由二硫键连接的同型或异型二聚体,均有分子活性,被释放到细胞外后,可优先在血管内皮表达,其在内皮细胞中可刺激超氧化物,发挥促炎效应;且BMP4可通过p38丝裂原活化蛋白激酶及C-Jun氨基端激酶信号通路诱导内皮细胞凋亡,从而介导内皮功能紊乱,导致内皮细胞损伤[9-10]。而夏敏等[11]研究指出,胰岛素抵抗与内皮功能障碍密切相关,两者可相互影响,从而使胰岛素敏感性发生改变或加重胰岛素抵抗。此外,BMP4可促进白色脂肪的合成,白色脂肪组织通过储存和释放脂质及分泌调节热量摄入的因子在能量稳态中发挥作用,其可通过改变自身代谢状态,使脂肪细胞肥大,导致结构重组,从而影响胰岛素的敏感性[12-13]。白色脂肪可合成并分泌瘦素,瘦素可促进淋巴细胞分泌白细胞介素-6、白细胞介素-10及肿瘤坏死因子,也可使肝脏细胞产生C反应蛋白,上述炎症因子的增加使患者体内保持较高的炎症水平,导致胰岛素信号受到干扰,从而造成胰岛素抵抗[14]。

本研究结果还显示,吸烟史、体重指数与2型糖尿病患者胰岛素抵抗也有关系,有吸烟史、体重指数高可使胰岛素抵抗发生风险增大或加重胰岛素抵抗。长期吸烟可刺激交感神经系统活性,促进儿茶酚胺和其他升血糖激素的释放,从而损害胰岛素信号传递,使葡萄糖转运蛋白的合成减少,最终导致胰岛素敏感性减弱,引发或加重胰岛素抵抗[15-16]。当体重指数高时,反映2型糖尿病患者超重或肥胖,可导致体内游离脂肪酸、瘦素、抵抗素等抑制因子增多,脂联素水平减少,从而使胰岛素敏感性降低,进而引发胰岛素抵抗[17]。

4 结论

BMP4水平、吸烟史及体重指数与2型糖尿病患者胰岛素抵抗具有密切关系,BMP4水平越高,发生胰岛素抵抗风险越大。