髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎患者的预后及其影响因素

李昱保,刘亚敏,鲁小晴,乔颖进,王沛

(郑州大学第一附属医院 血液净化中心,河南 郑州 450052)

抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相关血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)是一组以肉芽肿形成以及小血管炎症为特征的多系统疾病。ANCA主要包括髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)-ANCA和蛋白酶3-ANCA。AAV导致的肾脏损伤即称为ANCA相关肾炎(ANCA-associated glomerulonephritis,AAGN)[1]。国外AAV患者确诊后5 a的存活率为78%[2],患者发生心血管事件风险高[3];中国患者的5 a存活率为57.2%[4]。有文献报道AAGN患者的5 a生存率仅为40.6%[5]。我国以MPO-ANCA阳性的MPA最常见[6],但少有研究报道中国MPO-ANCA阳性AAV患者的预后。本研究总结医院MPO-ANCA阳性AAV患者的临床及实验室数据,分析患者的生存预后及其相关影响因素。肾脏穿刺活检是诊断AAGN的金标准,而实际临床工作中,因为经济或相关风险,选择进行肾脏穿刺活检的患者占少数,且有关MPO-ANCA阳性AAV患者肾脏预后的研究较少,本文也分析了MPO-ANCA阳性AAV患者的肾脏预后及其相关影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入从2020年1月至2020年12月于郑州大学第一附属医院确诊为MPO-ANCA阳性AAV的58例患者。(1)纳入标准:符合Chapel Hill的命名标准[1],经临床表现、影像学表现以及实验室检查结果确诊为AAV;血清MPO-ANCA阳性;在本院初次确诊。(2)排除标准:蛋白酶3-ANCA阳性:继发性血管炎;合并其他肾脏疾病;肿瘤、妊娠患者;未治疗患者;失访。

1.2 数据收集

(1)临床及实验室指标:患者性别、年龄、肾脏穿刺活检及病理结果、伯明翰血管炎活动度评分(Birmingham vasculitis activity score,BVAS)、肺部感染、血清白蛋白、血红蛋白、C反应蛋白、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清ANCA滴度、尿红细胞计数、尿白细胞计数、24 h尿蛋白。(2)MPO-ANCA阳性评估。采用间接免疫荧光和酶联免疫吸附试验检测ANCA类型。间接免疫荧光检测为核周型ANCA,其主要靶抗原是MPO可辅助判定MPO-ANCA;酶联免疫吸附试验检测可确定为MPO-ANCA。(3)随访。对患者进行电话随访,截至2022年5月1日或患者死亡或进入维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)。

1.3 分组方法

根据患者至随访结束时存活情况分为存活组和死亡组;根据是否进入MHD,分为未MHD组和MHD组。不同变量的cut-off值的选取根据中位数或约登指数最大值时变量的值进行选取。

1.4 治疗方法

28例病情较轻的患者口服糖皮质激素治疗[根据泼尼松与甲泼尼龙换算后,口服甲泼尼龙片(Pfizer Italia Srl,国药准字H20150245)0.8 mg·kg-1·d-1,最大剂量 48 mg·d-1,4周后逐渐减量)]。

伴肾脏损害的28例AAV患者中1例患者接受激素冲击治疗[静脉滴注甲强龙(Pfizer Manufacturing Belgium NV,国药准字HJ20170197)500 mg·d-1,连续3 d,后口服甲泼尼龙片];6例患者接受了激素联合霉酚酸酯/吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)治疗6个月[激素冲击,后续口服激素联合口服吗替麦考酚酯片(上海罗氏制药有限公司,国药准字H20031277)0.5～2 g·d-1];21例患者接受了激素联合环磷酰胺治疗3～6个月[激素冲击,后续口服激素联合静脉冲击环磷酰胺注射液(Baxter Oncology GmbH,国药准字H20160467)0.5～0.75 g·m-2或口服冲击复方环磷酰胺片(通化茂祥制药有限公司,国药准字H22026738)1.0～2.0 mg·kg-1·d-1]。

对于病情较重(Scr>353.6 μmol·L-1或新月体肾炎)的AAV患者,1例患者接受了激素联合MMF、利妥昔单抗(rituximab,RTX)治疗[每周静脉滴注利妥昔单抗注射液(Roche Diagnostics GmbH,国药准字SJ20170002)375 mg·m-2,治疗4周],1例患者接受了激素联合CYC、RTX治疗(每周静脉滴注利妥昔单抗注射液375 mg·m-2,治疗4周)。

上述58例患者中,有24例肾脏损害严重(Scr>495.0 μmol·L-1)或新月体肾炎或伴弥漫肺泡出血AAV接受给予血液净化治疗。本研究中的血液净化治疗为:血浆置换(plasma exchange,PE)治疗或双重血浆置换(double filtration plasmapheresis,DFPP)治疗或肾脏替代治疗(renal replacement therapy,RRT)。最终进入MHD的患者有25例(43.1%)。维持期治疗给予口服低剂量甲泼尼龙片或口服低剂量激素联合口服吗替麦考酚酯片或口服低剂量激素联合口服硫唑嘌呤[(Excella GmbH,国药准字H20100042)2 mg·kg-1·d-1]治疗。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 患者生存情况

58例AAV患者随访1～28个月,中位随访时间为21个月,随访至结局事件发生或2022年5月1日,6个月时生存48例(82.8%),1 a生存47例(81.0%),至随访结束时生存44例(75.9%)。14例死亡患者中,10例于前6个月死亡,占总死亡人数的71.4%。见图1。

图1 随访期间MPO- AAV患者生存率

2.2 不同预后患者资料

生存预后方面:死亡组患者平均年龄、BVAS评分更高(P<0.05)。肾脏预后方面:进入维持性透析组的患者男性、选择肾脏穿刺活检的患者更少,BVAS评分更高,血红蛋白水平更低,Scr水平更高,尿红细胞计数更高,进行血液净化治疗及PE/DFPP治疗的患者更多(P<0.05)。见表1。

表1 AAV患者资料对比

2.3 影响患者生存预后的因素

对变量进行分析,将连续性变量转换为分类变量,对所有分类变量进行Kaplan-Meier生存分析,结果显示 BVAS评分、Scr是影响患者生存预后的影响因素(P<0.05)。为避免遗漏重要影响因素,设置P<0.1为差异有统计学意义,且据临床观察及相关研究结果,最终将年龄、BVAS评分、肺部感染、Scr、血液净化治疗纳入多因素Cox比例风险回归模型中进行分析,结果显示年龄≥70岁、BVAS评分≥20分、Scr≥353.6 μmol·L-1是患者生存预后的危险因素,血液净化治疗为患者生存预后的保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 AAV患者生存预后影响因素分析结果

2.4 影响患者肾脏预后的因素

单因素分析:对变量进行分析,将连续性变量转换为分类变量,对所有分类变量进行χ2检验,结果显示性别、肾脏穿刺活检、血红蛋白、Scr、尿红细胞计数、PE/DFPP治疗是影响患者肾脏预后的影响因素(P<0.05)。多因素分析:将性别、肾穿、血红蛋白、Scr、尿红细胞计数、PE/DFPP治疗纳入多因素logistic回归模型中进行分析,结果显示肾脏穿刺活检是肾脏预后的保护因素,Scr≥353.6 μmol·L-1、尿红细胞计数≥20 μL-1为影响患者肾脏预后的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 AAV患者肾脏预后影响因素分析结果

3 讨论

在包括中国和日本在内的亚洲国家,MPO-ANCA阳性AAV的发病率远远高于其他类型的血管炎[6],且以往研究大多针对所有AAV患者。本研究只针对MPO-ANCA阳性的患者,对影响其生存预后和肾脏预后的因素进行评估。本研究结果显示年龄、BVAS评分、Scr水平、血液净化治疗为影响患者生存预后的影响因素,与以往研究结果一致。高龄被研究证明是影响患者生存的负面预后因素[7-8]。BVAS评分也被报道为影响AAV患者生存预后的重要影响因素[2]。这与本研究结果一致。许多研究已经表明肾脏受累是患者生存的负面影响因素[2,7-10],且蛋白酶3-AAV患者和MPO-AAV患者之间存在差异[11-12],但肾功能不全作为影响患者预后的指标,已经得到了广泛的认可。

本研究发现血液净化治疗是改善患者预后的影响因素之一。有研究表明,PE对患者远期预后并无益处[13-14]。但是也有研究表明PE可以降低患者 6个月之后的死亡复合终点[15]。对于需要RRT治疗的患者,需及时给予RRT治疗。肾穿刺活检早已经被报道为影响AAGN患者肾脏预后的因素[16],其提供的组织病理学证据是诊断 AAGN的金标准,也是判断预后的重要方法[4]。本研究中选择肾脏穿刺的患者Scr更低,说明肾脏穿刺活检的客观结果是影响患者选择MHD的主要因素。肾功能不全是影响患者肾脏预后的影响因素[17-18],以Scr为参考的肾功能不全是影响患者肾脏预后的影响因子[5,19]。持续性血尿与肾脏复发风险有关[20],缓解期血尿是肾脏复发的危险因素[21],尿红细胞计数与患者的肾脏预后有关[5]。肾脏受累时,肾脏病理以肾小球节段袢坏死伴新月体形成、无或仅有少量免疫复合物沉积为特征,肾小球血管遭到破坏,红细胞从肾小球中漏出。

4 结论

年龄≥70岁、BVAS≥20分、Scr≥353.6 μmol·L-1是患者生存预后的独立危险因素,血液净化治疗是患者生存预后的保护因素。肾脏穿刺活检是患者肾脏预后的保护因素,Scr≥353.6 μmol·L-1、尿红细胞计数≥20 μL-1是患者肾脏预后的独立危险因素。