膀胱鳞状细胞癌预后预测模型的构建和验证

白洋洋,陈瑞廷,孙继建,郭依琳

1)河南省中医院(河南中医药大学第二附属医院)泌尿外科 郑州 450002 2)郑州大学第二附属医院妇科肿瘤研究中心 郑州 450014

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,最常见的病理组织学类型是尿路上皮癌,占所有类型的90%[1]。膀胱鳞状细胞癌是临床罕见的病理亚型,只占2%～5%,侵袭性强,患者多在初次确诊时即为晚期[2-3]。目前,国内外关于膀胱鳞状细胞癌的研究较少,缺少大数据、多中心的临床研究以指导治疗和预后预测。

美国国立癌症研究所SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)数据库收录了美国部分州县上百万恶性肿瘤患者的临床资料[4],具有较高的可信度和代表性。本研究利用SEER数据库收集整理了膀胱鳞状细胞癌的临床特征,分析其生存预后影响因素,建立预后预测模型,绘制列线图并验证其效能,以期为膀胱鳞状细胞癌的治疗提供更多的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象利用SEER Stat 8.3.9从SEER数据库中提取2000年至2019年病理诊断为膀胱鳞状细胞癌的病例634例,排除临床资料不完整348例,最终纳入286例,作为训练集,用于模型构建。选取河南省中医院泌尿外科2012年至2021年病理诊断为膀胱鳞状细胞癌的病例20例作为外部验证集,用于外部验证。外部验证病例入选标准:诊断年龄18～100岁;病理诊断明确为膀胱鳞状细胞癌;具有完整的临床病理特征、随访和治疗数据。本研究已通过该院伦理审查委员会批准,并豁免了患者书面知情同意的要求。

1.2 临床资料的提取提取研究对象的年龄、性别、种族(白种人或非白种人)、病理分级(WHO 2004版)、肿瘤位置(膀胱三角区、膀胱顶壁、膀胱前壁、膀胱后壁、膀胱侧壁或膀胱颈)、TNM分期(AJCC第6版)、手术方式、化疗史、放疗史、随访资料等信息。对于外部验证集病例,采用门诊、电话或短信等方式获取随访信息,术后病理确诊后即开始随访,前2 a每3个月随访1次,其后的2～5 a每6个月随访1次,之后每1年随访1次,随访截止时间为2021年12月31日。

1.3 预后预测模型的构建利用SEER数据库中286例的随访数据,以死亡为终点事件,采用Cox回归模型筛选预后影响因素,构建预后预测模型,并绘制1、3和5 a生存率预测的列线图。

1.4 统计学处理利用R 3.4.1和SPSS 26.0进行统计学分析。在训练集和外部验证集中,采用一致性指数(C指数)评价列线图预测的准确性;绘制ROC曲线,评价列线图的预测效能;绘制校准曲线评价列线图预测结果与实际生存状况的一致性;采用决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)评价列线图的临床应用价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 训练集和外部验证集病例的临床病理特征见表1。两个数据集的基线特征,如年龄(根据R语言survival包的cutpoint分析结果,以70岁为截断值)、性别、肿瘤位置、病理分级、T分期、M分期和N分期等,差异均无统计学意义,而种族、手术方式、放疗史和化疗史差异有统计学意义。

表1 训练集和外部验证集基线资料的比较 例(%)

2.2 膀胱鳞状细胞癌预后预测模型的建立Cox回归分析结果见表2,共筛选出年龄、M分期、N分期和手术类型这4个预后预测因子。根据这4个预测因子及回归结果绘制的1、3和5 a生存率预测的列线图,见图1。

图1 膀胱鳞状细胞癌生存预测的列线图

表2 膀胱鳞状细胞癌预后预测因子的Cox回归筛选结果

2.3 模型的验证及预测效果评价在训练集和外部验证集中,预测模型的C指数(95%CI)分别为0.739(0.703～0.776)和0.759(0.651～0.868)。1、3和5 a生存预测的ROC曲线见图2,校准曲线见图3,DCA曲线见图4。结果显示预测的生存率与实际生存率一致性较好,预测曲线远离基准线。

图3 在训练集(上)和外部验证集(下)中列线图预测1、3和5 a生存率的校准曲线

图4 列线图预测1、3和5 a生存率的DCA结果

3 讨论

本研究利用美国SEER数据库资料建立了膀胱鳞状细胞癌预后预测模型。有研究[5-6]通过文献回顾发现膀胱鳞状细胞癌患者确诊年龄集中在60～70岁。Shokeir等[7]提出膀胱鳞状细胞癌患者男女比例为(1.25～1.80)∶1。在本研究训练集中,确诊年龄超过70岁的患者比例达到55.9%,男性患者比例(54.5%)更大,与上述报道一致。有研究[8]发现膀胱鳞状细胞癌好发于膀胱三角区和侧壁,本研究训练集中有34.6%的患者肿瘤位于膀胱侧壁,9.1%位于膀胱三角区。膀胱鳞状细胞癌侵袭性强,通常在初步确诊时就发生了局部浸润[9]。Ploeg等[10]研究发现膀胱鳞状细胞癌淋巴结转移(非T0期)率和远处转移(非M0期)率低于尿路上皮癌,只有10%～25%和8.0%～27.7%。本研究训练集中约54.2%的患者初始诊断为T3和T4期,淋巴结转移率为17.5%,远处转移率为5.6%,与文献报道基本相符。以上说明本研究训练集病例具有较好的代表性。

某项单中心回顾性分析[11]发现T分期、手术方式、远处转移是膀胱鳞状细胞癌预后影响因素。膀胱鳞状细胞癌的预后较差,T1/T2期5 a生存率为48%～58%,T3/T4期为15%～16%[5]。对于膀胱鳞状细胞癌的治疗,目前认为手术是首选的治疗方式。多项研究[12-14]发现膀胱根治性切除术是T1～T4a期膀胱鳞状细胞癌首选的手术方式,T4b期以及有远处转移的患者亦可以接受姑息性膀胱根治性切除术。Kassouf等[15]回顾性研究发现,接受膀胱根治性切除术的膀胱鳞状细胞癌患者具有更高的无复发生存期,预后更好。本研究Cox回归分析结果显示,年龄、T分期、M分期和手术方式是膀胱鳞状细胞癌预后影响因素。膀胱鳞状细胞癌对化疗和单纯放疗的敏感性较低,术前放疗联合膀胱根治性切除术可以有效降低患者术后盆腔肿瘤的复发[8]。本研究结果并不提示化疗和放疗是膀胱鳞状细胞癌预后的影响因素,放化疗的价值有待通过大型的随机对照前瞻性临床试验进一步探究。

目前临床上对于膀胱鳞状细胞癌仍缺乏有效的预后预测模型,不能精准地个体化预测预后。本研究基于筛选出的4个变量构建了膀胱鳞状细胞癌预后预测模型,并绘制了预测1、3和5 a生存率的列线图。在训练集和验证集中,该模型的C指数(95%CI)分别为0.739(0.703～0.776)和0.759(0.651～0.868);ROC曲线分析结果显示其对1、3和5 a生存率预测的准确性较好;校准曲线分析结果显示预测的生存率与实际的生存率一致性较好;DCA分析结果显示预测曲线远离基准线。以上结果提示,本研究构建的预后预测模型具有较好的预测价值。然而,由于膀胱鳞状细胞癌在临床上较罕见,本研究纳入的病例数仍较少,研究结果还需要大样本的多中心对照研究加以证实。

综上,本研究基于年龄、T分期、M分期和手术方式构建的膀胱鳞状细胞癌预后预测模型,具有较好的预测价值,可以对患者的预后进行相对准确的个体化评估。