基于超声特征构建的列线图模型对肿块型乳腺导管原位癌与导管内乳头状瘤的鉴别诊断价值

穆晓伟,原瑞霞,滑少华,王肖辉,曾庆虎

1)郑州大学第一附属医院超声科 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院临床医学大数据中心 郑州 450052

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,乳腺导管原位癌(ductal carcinomainsitu,DCIS)占所有新诊断乳腺癌病例的20%[1]。随着超声检查和乳腺钼靶检查在体检中的广泛应用,乳腺导管内病变的检出率逐年提高。乳腺DCIS有进展为浸润性疾病的倾向,但早期无特异性表现,因此乳腺导管良性疾病与乳腺DCIS鉴别困难,很多患者在入院治疗时多已发展至浸润性癌阶段,预后往往不佳。乳腺DCIS的总生存率较高(10 a生存率>95%)[2],因此,提高乳腺DCIS早期检出率以尽早实施手术治疗对于改善预后意义重大。既往对于乳腺导管内良恶性病变有不少研究,但针对难于鉴别的<2 cm的肿块型小病灶[3]研究较少。本文以378例乳腺导管内病变患者为研究对象,构建列线图模型,进一步研究<2 cm肿块型乳腺导管内乳头状瘤与乳腺DCIS的鉴别。

1 对象与方法

1.1 研究对象连续纳入郑州大学第一附属医院2018年1月至2022年1月经手术病理证实为乳腺DCIS患者185例(185个病灶),乳腺导管内乳头状瘤193例(193个病灶),均为女性,年龄16～84(56.0±10.5)岁。纳入标准:①均经病理确诊,有完整的超声及临床资料。②于该院首次就诊,保留有未接受穿刺等相关操作的完整超声声像图。③病变为肿块型且结节最大径<2 cm。排除标准:①临床与超声检查资料不全者。②既往乳腺手术史。③病变弥漫分布无法判断具体范围者。本研究经该院伦理委员会审查批准(伦理号:2023-KY-0562-001)。

1.2 超声检查使用东芝APLIO500 TUS-A500、日立 ARIETTA70、飞利浦Affiniti50进行检查。收集患者所有检查资料及图像资料,详细评估病变的位置、距乳头距离、大小、形态、边缘、内部回声、后方回声、内部钙化及血流等情况。图像评估由两名10 a以上工作经验的超声科医师完成,意见不一致时经上级医生会诊协商解决。

1.3 临床资料收集378例患者的临床资料,包括年龄、性别、月经史、家族史、妊娠次数等一般临床资料,记录患者乳头溢液等临床症状及病理结果。

1.4 统计学处理应用SPSS 26.0处理数据。两组间临床及检查特征的比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析乳腺DCIS与导管内乳头状瘤的差异因素。应用R语言4.1.2中“rms”包,基于回归分析结果构建鉴别乳腺DCIS与导管内乳头状瘤的列线图,采用10折交叉检验进行验证。采用R语言4.1.2中“pROC”包绘制ROC曲线,利用AUC评价模型的诊断效能;通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和校准曲线对所构建模型的拟合度、校准度进行评价;同时绘制临床决策曲线评价模型的临床实用价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组临床资料和超声声像图特征比较结果见表1。两组年龄、月经、距乳头距离、结节长径、边缘、形态、钙化、内部血流分级比较,差异均有统计学意义。

表1 两组临床资料和超声声像图特征比较 例

2.2 模型构建以病理结果(乳腺DCIS为1,导管内乳头状瘤为0)为因变量,将2.1中有统计学意义的8个变量作为自变量,结节长径绘制ROC曲线时,选取截断值为11.9 mm(敏感度75.1%,特异度61.7%),依据截断值分为两组,<11.9 mm和≥11.9 mm;依据文献[4]将年龄分为3组,分别是<45岁、45～<64岁、64～84岁;进行Logistic回归分析,结果见表2。根据回归结果绘制的列线图见图1。

图1 鉴别乳腺DCIS与导管内乳头状瘤的列线图模型

表2 Logistic回归分析结果

2.3 模型的验证及评价ROC曲线显示,该模型具有良好的鉴别诊断效能,AUC为0.778(95%CI:0.732～0.824),敏感度80.3%,特异度61.1%,见图2。

图2 列线图模型鉴别乳腺DCIS与导管内乳头状瘤的ROC曲线

10折交叉检验显示,该模型具有较好的稳定性,平均AUC为0.659。Hosmer-Lemeshow检验显示,χ2=9.313,P=0.231,说明模型拟合效果良好。校准曲线显示模型预测曲线与理想曲线走形一致,该模型预测概率与临床病理有较好的一致性(C-index:0.759),见图3。临床决策曲线见图4,所构建的列线图模型的临床实用价值较高。

图3 列线图模型的校准曲线图

图4 列线图模型的临床决策曲线图

3 讨论

乳腺DCIS的特点是恶性上皮细胞局限于乳腺导管系统,未通过基底膜侵入周围间质,但乳腺DCIS有发展为浸润性癌的风险[5]。乳腺DCIS和导管内乳头状瘤的手术时机和方式不同[6-9],因此在体检和术前诊断过程中对于乳腺DCIS的准确识别至关重要。乳腺DCIS的超声表现多种多样,可表现为肿块型结节样,也可表现为非肿块型弥漫点状钙化等,超声对乳腺DCIS的肿块型病变检出率高于非肿块型病变,因部分肿块型乳腺DCIS病变的形态学表现具备一定良性肿瘤特征,特别是<2 cm的病灶,临床诊断较为困难。曾有文献[8]指出,结节越大,超声声像图越典型,但对于乳腺小肿块,并不能单凭形态回声判断良恶性。

本研究中单因素分析结果显示,两组患者年龄、月经、距乳头距离、结节长径、边缘、形态、钙化、内部血流分级比较,差异均有统计学意义。经Logistic回归分析,年龄、距乳头距离、结节长径、钙化和内部血流情况是鉴别的影响因素。有研究[4,9]表明,年龄是影响恶性疾病的重要因素,全球女性乳腺癌发病年龄分布显示,亚洲乳腺癌发病主要集中在45岁以上,占全部患者的80%以上,在≥25岁人群中,整体发病率有随年龄增加而上升的趋势,亚洲地区于45～64岁达到发病峰值,之后随着年龄增加又逐渐降低。研究[10]提示发生乳腺DCIS的危险因素包括年龄较大和家族史,本研究中,乳腺DCIS组的年龄大于导管内乳头状瘤组,此结果与以上文献相符,所以针对不同年龄人群,要采取不同的防控策略。研究[11-12]表明,肿瘤较大(>20 mm)、组织学分级较高、钼靶发现钙化的患者更有可能在最终病理上升级;相比之下,小肿块(≤20 mm)、组织分化较好、钼靶下未发现钙化的患者发生病理学升级的风险更低。本研究中, 乳腺DCIS组结节长径大于乳腺导管内乳头状瘤组,此结果表明,结节长径依然是<20 mm的肿块型导管内病变的危险因素,结节在生长变大的过程中恶变的风险增加。本研究中距乳头距离也是鉴别影响因素,分析其原因:乳腺导管内乳头状瘤分为中央型和外周型,中央型多表现为肿块型,而外周型多表现为多中心纤维囊性乳腺病[11],乳腺DCIS则局限于管腔内且多累及终末导管,位于外周区的导管内乳头状瘤大多为多发灶且发生恶变的风险较高。另外钙化也是乳腺DCIS的典型特征[13],有文献[14]指出乳腺DCIS占乳房钼靶检查诊断的乳腺癌病例的30%～40%,75%的乳腺DCIS在乳房钼靶中被发现为微钙化;本研究中,两组钙化情况比较差异有统计学意义,分析其原因钙化与坏死细胞矿化和肿瘤上皮细胞坏死有关,乳腺DCIS较良性病变细胞生长速度快,更容易出现坏死并钙盐沉积形成钙化。彩色多普勒血流受角度、外溢、探头加压等因素的影响对于乳腺小病灶的诊断价值一直存在争议,研究[15]认为乳腺癌血流与病灶大小相关,由于肿瘤血管生长因子刺激结节产生新生毛细血管,并随着病灶体积增大血管数量不断增多。超声彩色多普勒血流分为4级,本研究中乳腺DCIS组与导管内乳头状瘤组血流情况比较,差异有统计学意义。

列线图是临床预测模型最常见的表现形式,优势在于纳入多个危险因素,将复杂的回归方程变换为图形的形式,最终使该模型预测结果更加准确,目前应用广泛[16-17]。本研究中基于以上影响因素构建鉴别乳腺DCIS与导管内乳头状瘤的列线图,列线图模型的AUC为0.778,校准曲线显示该模型鉴别乳腺DCIS的概率与实际率一致性较好。另外校准曲线和临床决策曲线证明了所构建模型具有较好的一致性及临床实用价值。在临床工作中,穿刺活检后的病理结果是患者最终诊断的金标准,此列线图可在一定程度上降低术前穿刺活检等有创检查使用率,指导临床手术方式的选择。

综上所述,本研究构建的列线图预测模型具有良好的预测性能和较高的准确性及临床应用效果,纳入因素易于获得且安全无创,有助于乳腺DCIS的早期鉴别诊断,该模型在提高鉴别能力的同时,也减少了穿刺活检等有创检查,为临床提供了更有意义的鉴别方法,具有重要的社会意义。 但本研究亦存在一定的局限性:总体样本量不够大,单中心研究有明显区域局限性,还需进一步加大样本量的多中心研究并完成外部验证,以提高预测模型的准确性。