帕博利珠单抗联合放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效

李素彩，史中州，余花艳

平顶山市第二人民医院肿瘤科，河南平顶山 467000

恶性肿瘤可严重影响人类生命健康，肺癌是中国发病率最高的恶性肿瘤，统计结果显示，2020年，中国新发肺癌78.7 万例，病死63.1 万例[1]。非小细胞肺癌占所有肺癌类型的80%[2]。非小细胞肺癌早期发病隐匿，出现明显临床症状时，通常已经进展至晚期阶段，晚期肺癌患者的手术可行性较差，多采用放化疗来控制疾病进展从而延长患者生存时间[3]。但放化疗患者的5 年生存率并不理想，且不良反应较为明显，影响了患者的接受程度，需积极对治疗方案进行优化[4]。目前，靶向治疗和免疫治疗药物为肺癌的治疗提供了新方向。相关研究发现，与单独放化疗相比，化疗后合理给予程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂，可明显提高患者的无进展生存率和3 年生存率[5]。帕博利珠单抗属于选择性人源化程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抗体，能够激活T细胞，并通过强化人体免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别及清除能力，进而发挥协同作用，保证治疗效果。虽然临床中有较多证据证实了化疗与免疫治疗间的协同作用较为理想，但在临床治疗效果上并无确切证据。鉴于此，本研究探讨帕博利珠单抗联合放化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年1 月至2021 年12 月平顶山市第二人民医院收治的晚期非小细胞肺癌患者。纳入标准：①首次接受治疗，年龄50～73 岁；②经病理检查证实为非小细胞肺癌，TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期[6-7]；③至少具有一个可测量的病灶；④既往未接受过系统治疗，且无器官功能障碍；⑤临床资料完整。排除标准：①身体状态无法耐受放化疗及免疫治疗；②合并其他恶性肿瘤；③生存期＜3 个月；④合并精神状态异常或意识障碍。依据纳入和排除标准，本研究共纳入92 例晚期非小细胞肺癌患者，依据治疗方案的不同分为对照组（n=45）和观察组（n=47），对照组患者给予放化疗治疗，观察组患者给予帕博利珠单抗联合放化疗治疗。两组患者性别、年龄、TNM 分期、病理类型、分化程度、卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组患者给予同步放化疗：放疗采用三维适形放疗，治疗中心定位于肿瘤靶区几何中心，实施中心照射，治疗过程中对照射权重、楔形板高度及入射角度进行合理调整，每周放疗5 次，单次剂量1.8～2.0 Gy。同时采用顺铂+紫杉醇化疗：第1～3 天，顺铂80 mg/m2静脉滴注；第1 天，紫杉醇175 mg/m2静脉滴注；21 天为1 个治疗周期，根据情况安排治疗周期（最多治疗4 个周期）。

观察组患者给予帕博利珠单抗联合放化疗治疗，放化疗方案同对照组，每间隔3 周给予1 次帕博利珠单抗治疗，剂量200 mg，静脉滴注，最多治疗4 个周期，具体疗程由医师根据治疗效果决定。

两组患者化疗的同时，需给予预防性支持治疗，选择止吐、护胃和保肝类药物，密切观察不良反应发生情况并予以针对性处理，以提高治疗安全性。辅以心理干预和健康宣教，提高患者对疾病的认知程度及治疗依从性。两组均治疗4 个周期后，评价治疗效果。

1.3 观察指标和评价标准

①比较两组患者的临床疗效：完全缓解，目标病灶全部消失，淋巴结直径减小至≤10 mm；部分缓解，肿瘤病灶直径总和与基线相比减少≥30%；疾病稳定，肿瘤病灶直径总和与基线相比减少＜30%或增加＜20%；疾病进展，肿瘤病灶直径总和与基线相比增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②治疗前后，比较两组患者的免疫功能指标，包括CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。③治疗前后，采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[8]评估两组患者的生活质量，包括30 个条目，总分0～100 分，评分越高表示生活质量越好。④比较两组患者的治疗相关不良反应发生情况，包括消化系统毒性、血液系统毒性、肝功能异常、甲状腺功能异常、放射性肺炎/食管炎。⑤采用电话、门诊随访、住院复查等方法对两组患者进行随访，随访时间截至2022 年10 月，记录两组患者的无进展生存期，即首次放化疗或帕博利珠单抗治疗直至疾病进展或死亡的时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率为78.72%（37/47），高于对照组患者的57.78%（26/45），差异有统计学意义（χ2=4.673，P=0.031）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前和对照组，CD8+水平均低于本组治疗前和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标比较

2.3 生活质量的比较

治疗前，两组患者EORTC QLQ-C30 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者EORTC QLQ-C30 评分均高于本组治疗前，观察组患者EORTC QLQ-C30 评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者EORTC QLQ-C30评分的比较（±s）

表4 治疗前后两组患者EORTC QLQ-C30评分的比较（±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

组别对照组（n=45）观察组（n=47）t值P值治疗前46.63±4.76 46.42±4.54 0.217 0.829治疗后57.35±3.20*59.81±3.41*3.575 0.001

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者消化系统毒性、血液系统毒性、肝功能异常、甲状腺功能异常、放射性肺炎、放射性食管炎发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患者不良反应发生情况的比较

2.5 预后的比较

观察组患者的平均无进展生存期为（9.05±1.12）个月，明显长于对照组患者的（5.56±0.87）个月，差异有统计学意义（t=16.641，P＜0.01）。

3 讨论

目前，肺癌的发生率和病死率均有所降低，但由于肺癌筛查的普及率不高，因此，多数患者确诊时已进展至晚期，预后较差，超过50%的患者确诊后生存期不足1 年[9-10]。随着对疾病的深入研究、新型治疗方案的积极引入、分子靶向治疗及免疫治疗的发展以及肺癌生物学研究、预测性生物标志物的广泛应用，肺癌特别是晚期非小细胞肺癌的诊疗方式发生了明显变化[11]。目前，临床将延长生存期、减少疾病相关不良反应作为治疗的主要目的。

对于晚期非小细胞肺癌，化疗及放疗是有效的治疗手段，铂类+紫杉醇化疗方案的总体治疗效果及安全性均较为理想[12]。放疗会引发多种不良反应，降低患者的治疗依从性，三维适形放疗是一种高效的放疗手段，抗肿瘤效果显著，但会导致白细胞减少、放射性食管炎或放射性肺炎等不良反应，需要给予及时有效的处理，以提高治疗安全性[13]。但在实际治疗中，放化疗的局部控制率并不理想。有研究发现，放疗后，肿瘤细胞能够释放特异性抗原，从而抑制细胞免疫，辅以免疫治疗能够增强放疗免疫诱导效应，优化治疗效果[14]。帕博利珠单抗是目前临床用于治疗肺癌及直肠癌效果较好的血管靶向药物，药物不针对肿瘤细胞发挥作用，而是将血管内皮生长因子作为靶点，进而抑制肿瘤细胞活性，控制新生血管生成，强化治疗效果。

本研究观察组晚期非小细胞肺癌患者在同步放化疗的基础上，联合帕博利珠单抗治疗，结果显示，治疗后，观察组患者CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前和对照组，CD8+水平均低于本组治疗前和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。CD8+T 细胞水平升高会抑制机体免疫功能，CD4+/CD8+升高可强化免疫系统清除肿瘤细胞的能力，表明联合应用帕博利珠单抗可促进机体免疫系统的激活，强化抗肿瘤能力。本研究结果显示，接受放化疗联合帕博利珠单抗治疗的观察组患者的总有效率高于对照组，无进展生存期相对较长。许德颖[15]的研究结果证实，帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的总有效率高于单独放化疗治疗的对照组患者，1 年无进展生存率高于对照组，与本研究结果相符。提示帕博利珠单抗可提高疾病控制率，改善无进展生存期，有利于患者的预后。不良反应方面，虽然联合应用帕博利珠单抗的不良反应有轻微提高，但与放化疗引起的不良反应无明显差异，证实了联合方案的安全性。表明联合应用帕博利珠单抗可有效控制肿瘤进展，有助于缓解患者的负担，安全性良好。

综上所述，帕博利珠单抗联合放化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效显著，可改善患者的免疫功能，提高生活质量，且不增加不良反应。