恶性肿瘤患者放化疗后真菌感染发生率、感染部位、危险因素以及耐药情况分析△

李瑞宁，罗吉红，黄璐

安康市人民医院1肿瘤放疗科，2肿瘤内科，陕西安康 725000

恶性肿瘤作为威胁人类生命健康的最常见疾病之一，其发病率、病死率仍逐年上升，已成为中国居民死亡的首位原因[1-2]。近些年来，恶性肿瘤的治疗取得了较大发展，越来越多的靶向药物上市以及新辅助化疗在临床上的广泛应用，使肿瘤患者获得了更好的放疗、新辅助化疗等抗肿瘤治疗的机会，从而延长了其生存期。但是放化疗在杀灭肿瘤细胞的同时也对正常细胞造成了广泛性损伤，致使患者机体免疫力急剧下降，加上临床治疗中大量使用激素及广谱抗菌药物，极易导致院内真菌感染的发生[3-4]。院内真菌感染是导致恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一。因此，对放化疗后恶性肿瘤患者真菌感染的发生及其耐药情况展开调查与分析，对指导临床预防与控制患者放化疗后继发真菌感染有着积极的作用[5]。本研究回顾性分析接受放化疗的80 例恶性肿瘤患者的临床资料与真菌培养结果，对真菌种类、感染发生率、感染部位、危险因素及耐药情况予以初步分析，旨在为预防与控制院内真菌感染提供富有循证医学证据的指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020 年3 月至2022 年2 月安康市人民医院收治的恶性肿瘤患者的病历资料。纳入标准：①依据院内真菌感染诊断标准确诊[入院48 h 后出现感染症状与体征，且具备以下任一项者：经病理证实为真菌感染；大便、痰液两次培养均见同一菌株生长或经镜检见菌丝；清洁中段尿、血液及体内留置物（如静脉留置导管）标本的培养和/或真菌镜检呈阳性][6]；②行放化疗。排除标准：临床资料、真菌培养或镜检资料不完整。根据纳入、排除标准，共纳入80 例恶性肿瘤患者，其中，男性47 例，女性33 例；年龄25～78 岁，平均（50.69±12.36）岁；肿瘤类型：头颈部恶性肿瘤17 例，食管癌11 例，肺癌13例，直肠癌12 例，肝癌14 例，胃癌13 例。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 资料收集

收集80 例恶性肿瘤患者的临床资料（病历、病情记录、病理诊断、治疗记录、用药类型与剂量等）进行回顾性分析，对真菌感染发生可能的相关因素进行统计与归纳。由肿瘤内科制订临床资料调查表调查患者性别、年龄、住院时间、临床分期、有无侵入性操作（留置导尿管/胃管）、是否伴有基础性疾病（包括高血压、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等）、使用抗生素/激素情况等。

1.3 真菌培养与鉴定

将血液、痰液、胸腹腔积液、尿液、大便等标本及时送至检验科。应用上海寰熙医疗器械有限公司提供的BC128 血培养仪及配套的血培养瓶对血液标本进行培养，并利用微生物学检验技术进行检验与鉴定；痰液、胸腹腔积液、尿液、大便等标本根据检验科常规程序进行培养，选用长沙爱科博生物科技有限公司提供的真菌鉴定板予以鉴定。通过镜检将酵母样真菌标本进行分离，以备进行药敏试验。

1.4 药敏试验

在真菌药敏测试板上接种分离与纯化后的菌落，采用美国贝克曼库尔特有限公司提供的auto-SCAN-4 全自动微生物分析仪和配套的鉴定及药敏测试板进行最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的测定。被测菌株耐药判定：MIC≥血清治疗浓度上限，病原菌对1 种及以上抗生素耐药则为耐药菌株。

1.5 观察指标

统计院内真菌感染发生率；观察真菌感染发生部位；分析真菌感染相关危险因素；通过药敏试验分析真菌的耐药情况。

1.6 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示；恶性肿瘤患者放化疗后继发真菌感染的影响因素采用多因素非条件Logistic 回归分析；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 真菌感染发生率及种类

80 例恶性肿瘤患者的真菌感染发生率为18.75%（15/80），经鉴定共发现病原菌28 株，其中白色假丝酵母菌15 株（53.57%）最为常见，其次为光滑假丝酵母菌6 株（21.43%）、热带假丝酵母菌4株（14.29%）、啤酒酵母菌2 株（7.14%）及放线菌1株（3.57%）。

2.2 真菌感染部位

15 例真菌感染患者的感染部位主要为呼吸道、泌尿系统、口腔，占比分别为60.00%（9/15）、26.67%（4/15）、13.33%（2/15）。

2.3 恶性肿瘤患者放化疗后继发真菌感染影响因素的单因素分析

根据是否发生真菌感染将80 例恶性肿瘤患者分为感染组15 例与未感染组65 例。单因素分析结果显示，两组患者年龄、伴有基础性疾病情况、留置导尿管/胃管情况、临床分期、住院时间、使用抗生素情况、使用激素情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 恶性肿瘤患者放化疗后继发真菌感染影响因素的单因素分析

2.4 恶性肿瘤患者放化疗后继发真菌感染影响因素的Logistic 回归分析

将表1 中差异有统计学意义的因素作为自变量，继发真菌感染情况作为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示，年龄≥60 岁、伴有基础性疾病、留置导尿管/胃管、临床分期为Ⅲ～Ⅳ期、住院时间≥30 天、使用抗生素、使用激素均为恶性肿瘤患者放化疗后继发真菌感染的独立危险因素（P＜0.01）。（表2）

表2 恶性肿瘤患者放化疗后继发真菌感染影响因素的多因素Logistic 回归分析

2.5 耐药情况分析

28 株真菌对常用于治疗真菌感染的抗生素均表现出了程度不一的耐药率，尤其是酮康唑与益康唑，耐药率高达35.71%（10/28）与25.00%（7/28），其次是咪康唑14.29%（4/28）、伊曲康唑14.29%（4/28）、制霉菌素10.71%（3/28）。

3 讨论

恶性肿瘤患者放化疗后机体免疫力严重下降，给了条件致病菌可乘之机，继而易发真菌感染。肿瘤患者发生真菌感染可加重病情、延长疗程、不利于预后，不仅增加了患者的痛苦，还给患者家庭带来沉重的精神与经济负担。掌握肿瘤患者放化疗后真菌感染发生情况、危险因素及耐药情况，对预防与控制院内真菌感染有着积极的作用[7-8]。

放化疗是目前现代医学防治恶性肿瘤的有效手段之一，然而放化疗会引发一系列并发症及不良反应，其中真菌感染便是肿瘤患者放化疗后高发的一种并发症。马强等[9]研究报道，恶性肿瘤患者放化疗后真菌感染发生率为19.79%。本研究结果显示，80 例恶性肿瘤患者中有15 例发生真菌感染，真菌感染发生率为18.75%，与马强等[9]报道的结果相近。恶性肿瘤患者自身免疫力较低，加上放化疗导致骨髓抑制，白细胞水平大幅下降，致使患者机体免疫力进一步下降，这就给条件致病菌的入侵与感染创造了良好的条件[10-11]。白色假丝酵母菌通常寄生于健康者的皮肤与各种腔道中，数量少且不致病，但当患者机体免疫功能下降时，该菌分离出的磷脂酶可突破上皮细胞，侵入体内并大量繁殖，引起机会性感染。本研究结果显示，15例真菌感染患者的感染部位主要为呼吸道（60.00%）、泌尿系统（26.67%）、口腔（13.33%）。该结果表明，恶性肿瘤患者放化疗后真菌感染高发部位为呼吸道，提示医护人员应加强对恶性肿瘤患者放化疗后的呼吸道护理，可通过吸痰法、叩背法、祛痰药物治疗等方法帮助患者排痰，确保呼吸道畅通，同时病房要勤消毒，常通风，防止发生院内真菌感染。恶性肿瘤患者放化疗后真菌感染受多种因素的影响。巩超捷等[12]研究表明，有抗生素使用史、白细胞计数＜4.0×109/L、住院时间＞30 天均是老年恶性肿瘤患者发生院内真菌感染的独立危险因素。本研究中多因素Logistic 回归分析结果显示，年龄≥60 岁、伴有基础性疾病、留置导尿管/胃管、临床分期为Ⅲ～Ⅳ期、住院时间≥30 天、使用抗生素、使用激素均为恶性肿瘤患者放化疗后继发真菌感染的独立危险因素。分析认为：①在人的一生中，机体免疫力是呈两头低、中间相对稳定但易波动的马鞍型变化，随着年龄的增长，人体免疫力会逐渐下降，发生真菌感染的风险就高。②患者伴有基础性疾病，会增加感染的概率，尤其是伴有慢性阻塞性肺疾病的患者，其呼吸道感染风险也明显增加。③留置胃管/导尿管可对鼻、咽喉、食管/尿道等部位黏膜造成程度不一的损伤，破坏黏膜防御屏障，且留置导尿管/胃管容易引起真菌逆行性感染，从而大大提高了真菌感染的发生率[13]。④恶性肿瘤分期越晚说明其进展程度越高，发生真菌感染的风险也越高，Ⅰ期肿瘤患者有着相对较强的免疫力，而晚期患者的免疫力在肿瘤因子的持续攻击下进一步被削弱，真菌感染风险也随之升高。⑤住院时间越长越容易发生院内交叉感染，加上长期住院患者心理压力较大，负性情绪无法排解，均会导致患者真菌感染风险增加[14]。⑥激素的不合理应用会削弱患者的免疫功能，导致机体对真菌感染的耐受性降低，使真菌感染发生率提高，并促进感染扩散。⑦广谱抗生素的大量使用是引发真菌感染的重要因素，长期、联合应用将会抑制患者的正常免疫功能，造成体内出现严重的菌群失调、微生态失衡，真菌便有了大量繁殖的机会[15]。因此，在临床治疗中必须严格控制肿瘤患者激素、广谱抗生素的使用剂量，同时加强对医护人员合理用药知识的培训。经药敏试验发现，真菌对常用的抗生素均表现出了程度不一的耐药率，尤其是酮康唑与益康唑，耐药率高达35.71%与25.00%。提示针对真菌感染的治疗，临床医师应以药敏结果作为指导，合理选择用药种类与剂量，从而实现最佳疗效。

综上所述，临床治疗中应采取有效干预措施对放化疗恶性肿瘤患者继发真菌感染的危险因素进行有效控制，合理应用抗生素，建议依据药敏试验结果指导临床用药，以降低真菌感染发生率。