小儿氨酚黄那敏颗粒致发疹型药疹1 例

卢美秋 钟延峰

1 病例资料

患儿, 女, 5 岁6 个月, 体重16 kg, 因“全身反复皮疹伴瘙痒3 d”于2022 年8 月16 日入院。患儿既往多次感冒时曾服用过小儿氨酚黄那敏颗粒(曾用名：小儿速效感冒冲剂)未出现过敏情况, 否认食物、药物过敏史。患儿母亲代诉患儿8 月13 日因出现流清鼻涕、头痛, 无发热、恶心呕吐, 给予小儿氨酚那敏颗粒(江西药都仁和致药有限公司, 规格：3 g, 每袋含对乙酰氨基酚125 mg、马来酸氯苯那敏0.5 mg、人工牛黄5 mg)3 g/次口服, 共计服用2 包, 服药后头痛缓解, 流涕好转。患儿8 月14 日晚放学回家其母发现其胸背部皮肤起皮疹, 为多数针尖至米粒大小红色斑疹及斑丘疹, 伴明显瘙痒, 逐渐加重, 皮疹发至躯干四肢皮肤,患儿母亲给予患儿口服“氯雷他定颗粒及西替利嗪滴剂(具体剂量不详)”治疗24 h 后皮疹未消退, 并且增多, 瘙痒加重, 影响睡眠。为进一步治疗, 8 月16 日就诊于本院, 门诊拟“发疹型药疹”收入院。入院查体：体温(T) 36.8℃, 脉搏(P) 112 次/min, 呼吸频率(R)22 次/min, 血压(BP) 90/56 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；血细胞分析：白细胞计数(WBC) 11.68×109/L ↑, 中性粒细胞(N) 8.23×109/L ↑, 中性粒细胞百分比(N%)70.40%↑, 淋巴细胞(LYM) 2.18×109/L, 淋巴细胞百分比(LYM%) 18.7%↓, 嗜酸性粒细胞(E) 0.57×109/L ↑,红细胞计数(RBC) 4.81×1012/L, 血小板计数(Plt)197.00×109/L；C 反应蛋白(CRP) 14.67 mg/L ↑；新型冠状病毒(COVID-19)-；电解质正常；生化检查无异常；心肺腹未见异常；双侧扁桃体红肿。皮肤科检查情况：颈部、躯干、四肢近端皮肤见广泛密集分布针尖至米粒大小淡红色斑疹及斑丘疹, 对称分布, 颜色淡红, 以躯干为重, 皮损稍突出皮肤, 抓痕明显, 无明显血痂,皮温升高, 无融合, 皮疹间可见正常皮肤；躯干未见明显风团、水疱、糜烂；口腔、外阴黏膜未见糜烂。

入院后向患儿母亲交代病情, 嘱患儿停用可疑致敏药物, 并嘱其多饮水促进药物排泄, 加强皮肤护理,预防感染。医嘱给予地塞米松磷酸钠注射液4 mg, i.v.,q.d.抗炎；马来酸氯苯那敏注射液8 mg, i.m., q.d., 联合盐酸左西替利嗪口服液5 mg, p.o., q.n.抗组胺止痒；葡萄糖酸钙注射液5 ml, i.v., q.d.改善血管通透性；复方甘草酸苷片25 mg, p.o., t.i.d.非特异性抗炎抗过敏；外用炉甘石洗剂、丙酸氟替卡松乳膏局部对症治疗。住院5 d 后, 颈部、躯干、四肢近端皮肤红斑基本消退,丘疹变平, 瘙痒较前缓解, 睡眠改善, 饮食正常, 大小便均正常, 予以出院。出院医嘱：①保持局部皮肤清洁,避免烫洗, 忌食用辛辣刺激性食物, 避免服用过敏药物；②继续巩固住院期间治疗, 出院带药：盐酸左西替利嗪口服溶液, 5 ml, p.o., q.n.；醋酸泼尼松片10 mg,p.o., 早饭后顿服；冰片炉甘石洗剂、丙酸氟替卡松乳膏适量外用。

2 讨论

药疹亦称药物性皮炎, 是指药物通过口服、注射、吸入等各种途径进入人体后引起的人体皮肤、黏膜炎症性皮损, 严重者可累及机体的其他系统［1］。药疹是药物不良反应(ADR)的一种表现形式, 往往与个体特殊体质以及药物特殊因素有关。要想签别诊断皮疹是否为药疹, 一定要询问用药史, 如果皮疹前未用药就不能诊断为药疹。药疹有潜伏期, 首次用药至出现皮疹一般需要4～20 d 左右的潜伏期, 再次用药时药物过敏发生的很快, 数分钟至24 h 内即可发病。药疹病情的轻重与药物的药理及毒理作用、剂量无关。发疹型药疹是药疹的一个分型, 是药疹中最常见的类型, 常见于应用青霉素(尤其是半合成青霉素)及磺胺类、解热镇痛类、巴比妥类药物的患儿, 也可因其他药物引起。皮损多在首次用药1 周内出现, 发病突然。典型的皮损表现为针尖至粟粒大小的红色斑丘疹, 密集对称分布, 瘙痒明显, 严重者可伴发瘀点［2］。

患儿此次服用2 包小儿氨酚黄那敏颗粒, 第2 天出现药疹不良反应, 不良反应的发生时间与使用小儿氨酚黄那敏颗粒存在合理的时间关系；查阅小儿氨酚黄那敏颗粒的说明书, 说明书上记载的不良反应包括皮疹, 皮疹是药疹的一种皮肤病变表现, 药疹的发生符合已知的不良反应类型；患儿停止服用可疑药物, 进行抗过敏等对症治疗后皮疹减轻；患儿出现药疹不良反应后未再次使用小儿氨酚黄那敏颗粒, 根据我国药品不良反应关联性评价标准［3］的判断, 患儿药疹不良反应的发生是小儿氨酚黄那敏颗粒所致为“很可能”。再根据诺氏评估量表［4］, 该不良反应得分为7 分, 提示药疹与小儿氨酚黄那敏颗粒“很可能”相关。见表1。

表1 诺氏药物不良反应评估量表(分)

小儿氨酚黄那敏颗粒为感冒用药类非处方药药品,由对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄等组成的复方制剂, 对乙酰氨基酚解热镇痛作用且短期使用常规剂量不良反应轻微, 常作为首选退热药［5］；马来酸氯苯那敏抗组胺可以缓解感冒导致的鼻塞流涕症状；人工牛黄具有清热解毒、开窍镇惊的功效, 是临床常用的感冒药［6］, 该药物说明书记载的不良反应为头晕、乏力、恶心、上腹不适、口干、食欲缺乏和皮疹等。通过查询万方、中国知网、维普等中文网站, 输入“小儿氨酚黄那敏颗粒”、“药疹”、“不良反应”等关键词,未发现小儿氨酚黄那敏颗粒导致发疹型药疹的报道。如今随着药物用药人群的不断增多及药物滥用等, 临床上越来越多关于对乙酰氨基酚导致药疹不良反应的报道［7-10］。有学者的一项调查非甾体抗炎药致重症药疹的结果提示发生率最高的药物为对乙酰氨基酚［8］,另有学者通过调查药疹发生率中引起药疹发生的致敏药物中抗菌药物导致的情况最多, 其次为解热镇痛药物、中药制剂、生物制剂、消化系统药物, 解热镇痛类药物中以复方感冒制剂、单方对乙酰氨基酚制剂及小儿氨酚黄那敏颗粒所致药疹构成比最高, 由于儿童感冒时症状多样, 使用复方制剂较多, 因此复方感冒制剂及小儿氨酚黄那敏颗粒引起儿童发生药疹最为常见［9］。对乙酰氨基酚为解热镇痛药, 其引起的不良反应有恶心、呕吐、腹痛等消化道不适以及出汗、皮肤苍白等, 少数患儿用药后可能出现过敏性皮炎的情况,如皮肤瘙痒、皮疹, 除此之外, 还有粒细胞缺乏、贫血及肝肾功能的损害、血小板减少等不良反应［10］, 对乙酰氨基酚所致不良反应各年龄段中0～10 岁儿童占比最高, 从对乙酰氨基酚导致皮疹发生时间来看, 皮疹的发生多在用药1～2 d 后出现［11］。患儿此次使用小儿氨酚黄那敏颗粒引起药疹的主要原因很可能与对乙酰氨基酚这一成分组成有较大关系, 具体是哪种药物成分引起的还需要进行药物“再激发”试验, 才能明确判断。然而每个药物从理论上说均存在引起药疹的风险性［12］, 抗组胺抗过敏药马来酸氯苯那敏也有可能导致过敏, 人工牛黄作为中药成分, 也有导致药疹的可能［13-15］, 药物成分越多, 或者联合用药越多, 越容易导致不良反应的发生, 因此使用小儿氨酚黄那敏颗粒时需多留意皮肤是否发生药疹等不良反应。

药疹的发病机制错综复杂, 临床上药疹的发病机制分为变态反应及非变态反应两大类型, 其中多数药疹是以变态反应这个类型为主。药物在人体内激发皮肤变态反应的能力取决于多种因素, 包括药物的分子特性、药物代谢的个体差异、遗传背景及接受药物时的个体状况等。对乙酰氨基酚致发疹型药疹的发病病机制目前尚不明确, 发疹型药疹属于Ⅳ 型变态反应,Ⅳ型变态反应的机制是药物(半抗原)及其代谢产物,经过抗原提呈细胞处理后, 以抗原肽或分子复合物的形式提呈给具有相应抗原识别受体的Th 细胞和Tc细胞, 使之分化增殖, 成熟为效应T 细胞(炎性T 细胞), 当再次暴露于某药时, 炎性T 细胞可释放肿瘤坏死因子-β(TNF-β)、干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素-2(IL-2)等细胞因子, 激活巨噬细胞和NK 细胞, 导致局部T细胞介导的炎症［16］。由于效应T细胞在皮肤中高度聚集, 并且其是一种前哨细胞, 渗透的抗原能够很快刺激效应T细胞, 再加上人体皮肤具有密集的树突状细胞网络, 由此, 皮肤必定会遭受变态反应的影响［17］, 皮肤的受损可表现为发疹型药疹。有学者认为,对乙酰氨基酚导致过敏反应与所服用的药物剂量无关联, 其理由是对乙酰氨基酚和其代谢分解的产物主要是抗原与半抗原物质, 当这些物质进入到人体后就能引起人体的体液免疫以及细胞性免疫产生炎性介质,因而造成组织损伤或引起机体生理功能障碍［18］。本病例患儿既往多次感冒曾服用过小儿氨酚黄那敏颗粒而未出现药物过敏情况, 这次药物变态反应经口服抗组胺药对症治疗2 d 不能控制病情并且加重而住院, 属于严重的不良反应, 其原因可能与个体因素有关, 机体病理或生理状态会影响个体因素, 人体内环境的改变也会影响个体因素, 因此同一个体在不同时期对药物的敏感性也不同, 耐受性大小会出现差异。

随着儿童用药人群的增多, 小儿氨酚黄那敏颗粒在临床上导致药疹的情况越来越多见, 其不良反应不容忽视。由于药疹的发生率较高, 部分患儿曾经有药物过敏史, 因而在用药之前要详细询问患儿是否有药物过敏史, 选择药物时还要注意同类药物的交叉过敏反应。为减少药疹的发生, 要杜绝药物滥用, 尽可能减少用药品种数量, 选择最安全的给药途径方式, 对过敏体质者优先选择无致敏性或者致敏性较低的药物,格外留意复方制剂药物中含有的已知过敏药物成分,儿童用药时要尽可能减少联合用药。若患儿出现了药疹要嘱咐其多饮水, 严重者可静脉输液促进药物排出体外, 及时治疗并发症, 尽快消除药物所导致的不良反应。发疹型药疹患儿一般情况良好, 50%以上患儿的病程约为1～2 周, 需及时治疗, 避免向重型药疹发展［2］, 轻型药疹患儿可给予不良反应小的第二代抗组胺药物, 改善血管通透性的钙剂如葡萄糖酸钙、维生素C 等, 若有必要可予以小剂量口服糖皮质激素如醋酸泼尼松。严重型药疹要依据患儿的病情及时足量使用静脉用糖皮质激素, 也可联合人血丙种免疫球蛋白中和致敏抗体, 并且积极防治继发感染。