MRI 影像组学列线图术前预测子宫内膜癌淋巴结转移

方如旗，翁淑萍，陈霞平，刘凯丽，杨敏芳，郑贤应*

1.福建省妇幼保健院影像科，福建 福州 350001；2.福建省妇产医院影像科，福建 福州 350011；*通信作者 郑贤应 xianyingzheng@fjmu.edu.cn

子宫内膜癌是妇科常见恶性肿瘤，占女性全身恶性肿瘤的7%[1]。发生淋巴结转移的子宫内膜癌患者生存率明显低于未转移者[2]，针对早期子宫内膜癌行系统性淋巴结切除的必要性一直存在较大争议[3]，低危患者并不能从淋巴结清扫中获益[4]，因此术前准确评估淋巴结转移有利于精准化治疗。常规影像判断基于淋巴结大小和形态，但敏感度低，尤其对于形态增大不明显但存在转移的淋巴结，常规影像无法确诊。既往研究表明肿瘤的异质性与淋巴结转移相关，影像组学可对肿瘤瘤体的异质性进行量化，进而发掘肿瘤深层次的异质性特征[5]。本研究基于子宫内膜癌的影像组学研究，探讨术前MRI影像组学联合术前诊断性刮宫病理、术前MRI常规预测子宫内膜癌淋巴结转移的价值，并建立术前个体化预测列线图。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性病例对照研究，回顾性收集2014年9月—2022年5月福建省妇幼保健院子宫内膜癌患者236例，纳入标准：①病理证实为I型或Ⅱ型子宫内膜癌；②有淋巴结清扫结果；③术前（1个月内）行MRI检查。排除标准：①合并宫颈癌等其他盆腔恶性肿瘤；②MRI检查前接受子宫内膜癌非手术治疗；③病灶过小，无法勾画病灶。最终纳入195例，年龄22～80岁，平均（54.8±9.5）岁，依据术后淋巴结清扫结果分为淋巴结转移阴性组和淋巴结转移阳性组，按7∶3随机分为训练集134例和验证集61例。本研究经福建省妇幼保健院伦理委员会批准（2019伦理审批第054号），豁免患者知情同意。

1.2 MRI检查 采用GE Signa1.5T超导型MRI扫描仪，扫描序列包括T2WI（TR 6 666 ms，TE 88ms）、T1WI（TR 220 ms，TE 8 ms），矩阵320×224，视野（FOV）40 cm×40 cm；扩散加权成像（DWI）采用平面回波成像序列（TR 5 600 ms，TE 80 ms，b值=0、800 s/mm2），矩阵128×128，FOV 32 cm×32 cm；层厚6 mm，层间距1 mm。增强扫描采用对比剂钆喷替酸葡甲胺，剂量0.1 mmol/kg，流速2 ml/s，采用腹部容积快速三维成像序列，TR 8 ms，TE 6 ms，翻转角10°，矩阵256×192，FOV 36 cm×22 cm，层厚5 mm，层间距1 mm。

1.3 影像组学特征提取及筛选 由2位医师应用盲法，采用Mazda软件分别在二维图像界面[T2WI、DWI、表观扩散系数（ADC）]逐层勾画感兴趣区，在三维界面上自动叠加形成容积感兴趣区。为了最小化图像对比度和亮度对特征的影响，首先对导入图像在一定范围内进行校正，得到585个容积感兴趣区，每个容积感兴趣区中生成101个特征值，采用MaZda软件特征减少算法，随后采用R软件执行最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator LASSO），筛选出最有用的特征值，通过选择的特征线性组合计算，转化为影像组学得分（Radscore）。

1.4 常规MRI分析 由2位医师采用盲法，根据常规MRI图像评估肌层浸润深度、宫颈间质浸润及淋巴结转移情况，以两者取得一致意见为准。肌层浸润＜50%判定为浅肌层浸润，≥50%判定为深肌层浸润[6]。T2WI、DWI或动态增强MRI序列上宫颈间质信号异常判定为宫颈间质浸润[7]。盆腔淋巴结短径＞8 mm、主动脉旁淋巴结短径＞10 mm为MRI判定淋巴结转移的标准[8]。

1.5 术前诊刮病理 术前诊断性刮宫病理，分为I型、Ⅱ型子宫内膜癌。子宫内膜癌依据分化程度分为G1、G2、G3，Ⅱ型子宫内膜癌侵袭性强且预后差归为G3。G1预后明显高于G2和G3，因此将G1归为低级别组，G2和G3归为高级别组[9]。术前Ki-67分为低表达组（＜50%）和高表达组（≥50%）[10]。

1.6 统计学分析及模型建立 使用SPSS 24.0软件。采用Kolmogorov-Smirnov检验计量资料的正态性分布，符合正态分布者以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用M（Qr）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用例数或百分比表示，组间比较用χ2检验。在单因素Logistic回归分析中获得可能的危险因素后，进行多因素Logistic回归分析，筛选出独立危险因素，最后建立一个基于Logistic回归的预测模型，并以列线图呈现。采用受试者工作特征（ROC）曲线评价模型预测效能，建立校准曲线，用Hosmer-Lemeshow检验评价模型拟合优度。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床及常规MRI结果 训练集134例，其中淋巴结转移阴性91例，淋巴结转移阳性43例；验证集61例，其中淋巴结转移阴性33例，淋巴结转移阳性28例。术前常规MRI征象及诊断性刮宫病理结果见表1。在术前常规MRI中，依据诊断标准，常规MRI诊断淋巴结转移的敏感度为32.4%（23/71），特异度为96.0%（119/124）。

表1 训练集和测试集淋巴结转移阳性组与阴性组患者临床和常规MRI结果比较

2.2 影像组学特征筛选和影像组学评分构建 训练集组学特征执行LASSO最终减少到17个，依据每个参数的权重系数，用以下公式计算每个患者的Radscore，在总集、训练集及验证集中两组Radscore差异均有统计学意义（表2），典型病例见图1、2。

图1 女，67岁，子宫内膜样癌Ⅲ级，右侧盆腔淋巴结转移，瘤体Radscroe=3.47。A.T2WI示病灶呈稍高信号；B.DWI示病灶呈高信号；C.ADC图呈低信号

图2 女，55岁，子宫内膜样癌I级，无淋巴结转移，瘤体Radscore=1.44。A.T2WI示病灶呈稍高信号；B.DWI示病灶呈高信号；C.ADC图呈低信号

表2 总集、训练集和验证集组的Radscore差异及ROC曲线分析结果

Radscore=0.315 8+0.096 1（ADC-Horzl_RLNonUni）-0.035 8（ADC-S(1,-1,0)DifVarnc）+0.122 3（ADCS(1,-1,0)SumVarnc）-0.003 2（ADC-Skewness3D）+0.021 6（DWI-Horzl_RLNonUni）-0.005 4（DWIS(0,0,1)DifEntrp）-0.092 5（DWI-S(0,0,1)SumAverg）+0.011 8（DWI-S(1,-1,0)SumVarnc）-0.010 9（DWIS(0,1,0)Contrast）+0.001 0（DWI-GrKurtosis）-0.006 8（DWI-Skewness3D）+0.015 4（T2WI-Horzl_RLNonUni）-0.079 6（T2WI-S(0,0,1)SumEntrp）+0.080 1（T2WIS(0,0,1)SumVarnc）+0.031 0（T2WI-S(0,1,0)Correlat）+0.000 2（T2WI-S(1,-1,0)SumVarnc）-0.030 2（T2WISkewness3D）。

2.3 淋巴结转移个体预测模型建立及验证 单因素Logistic回归分析筛选相关危险因素，共线性分析未发现变量间有多重共线性关系；多因素Logistic回归分析确定子宫内膜癌淋巴结转移的独立危险因素（表3），建立多元Logistic回归预测模型，以列线图呈现（图3A），建立校准曲线（图3B），校准曲线显示，理想曲线和标定预测吻合较好，Hosmer-Lemeshow检验结果显示模型的拟合优度良好（训练集、验证集P=0.689、0.167），训练组和验证组的AUC分别为0.897（95%CI0.832～0.943）、0.829（95%CI0.723～0.921）（图4A、B）。

图3 训练集列线图和校准曲线。A为列线图，B为校准曲线

图4 模型预测子宫内膜癌淋巴结转移的ROC曲线。A为训练组，B为验证组

表3 单因素和多因素分析淋巴结转移的独立危险因素

3 讨论

本研究构建了一个基于MRI影像组学并联合常规影像特征以及术前诊断性刮宫病理Ki-67表达情况的列线图，在术前预测子宫内膜癌淋巴结转移取得较好的诊断效能，在训练组和验证组中，其预测价值高于常规MRI形态学判断。

3.1 常规影像判断淋巴结转移的局限性 2019年NCCN指南[11]强调分期手术需评估淋巴结并提出前哨淋巴结定位和超分期的手段，是手术方法的重要依据。MRI是判定淋巴结转移最主要的影像方法，通常将异常淋巴结定义为盆腔淋巴结短径＞8 mm、主动脉旁＞10 mm[12]，本组病例中根据淋巴结大小判断淋巴结转移具有很高的特异度（96.0%），仅2例因淋巴结炎性增大误诊为转移，但其敏感度明显不足，仅为32.4%，与Teng等[13]研究相符，提示有一定数量的患者淋巴结发生转移，但无明显增大。部分研究联合淋巴结大小及内部坏死判断淋巴结转移，敏感度仅为45%[13]，PET诊断淋巴结转移的敏感度仅为68%[14]，因此按照目前的影像诊断标准，均存在特异度高、敏感度低的问题，对淋巴结无明显增大的转移病例存在很高的漏诊率，本组病例漏诊率高达62.8%，因此临床期待更加敏感的预测方法。

3.2 基于MRI影像组学列线图对子宫内膜癌淋巴结转移的术前预测价值 子宫内膜癌的淋巴结转移预测模型研究有术前[15-16]、术后模型[17-18]，术前模型主要根据血清学标志物、影像学检查及分段诊刮病理结果，术后模型依据术后分析、石蜡病理及免疫组化，术后模型对手术后的治疗及随访有一定指导意义，但不能指导首次手术方案的制订，而首次治疗方案对减少手术并发症及提高患者的生存质量有重要意义，目前Koskas等[19]与Li等[20]研究提示病理类型、分级、Ki-67、肌层浸润及宫颈管浸润等因素与子宫内膜癌淋巴结转移相关，因此在本研究的术前预测模型中，除纳入影像组学这个生物学标记外，还纳入常规MRI判断肌层浸润、宫颈管浸润的征象，以及术前病理、免疫组化等危险因素。

既往研究多采用CT或T2WI图像，本研究基于手动勾画感兴趣区提取T2WI以及DWI图像及ADC图，在微观结构上反映肿瘤的异质性，提高了模型的预测性能，同时由于子宫内膜癌在T2WI与周围组织对比度欠佳，人为勾画感兴趣区误差较大，而DWI序列上瘤体与周围组织反差明显，参照DWI序列勾画，减少了勾画误差。既往研究多采用最大层面感兴趣区，本研究采用MaZda软件提取瘤体三维空间的直方图参数、绝对梯度模型、灰度游程矩阵以及灰度共生矩阵特征，能够反映整个瘤体的异质性，在多参数MRI图像中采用B11软件特征减少算法以及LASSO特征筛选获得鉴别诊断权重最大的影像组学特征，构建的Radscore具有较高的预测价值，在病例总集、训练集和验证集中，淋巴结转移阳性组子宫内膜癌组Radscore高于淋巴结转移阴性组，表明子宫内膜癌淋巴结转移组和无转移组具有不同的瘤体异质性，单独采用影像组学预测，训练集和验证集的AUC分别为0.881、0.741，具有较高的效能，尽管特异度低于MRI淋巴结诊断结果，但敏感度明显提高，表明影像组学预测常规影像学提示为阴性的淋巴结转移病例具有潜在的价值，高Radscore提示淋巴结转移的可能性明显增大。

本研究构建的列线图模型，是基于Logistic回归原理构建的线性模型，同时本研究纳入的可能因素还包括术前诊刮病理（病理类型、病理分级以及Ki-67）、术前常规MRI征象（MRI提示的肌层浸润以及宫颈间质浸润），采用多因素Logistic回归分析，本研究纳入影像组学分数、Ki-67、常规MRI征象等独立危险因素，采用联合预测模型，训练集和测试集的诊断效能均高于单纯影像组学模型，可见疾病评估需要综合临床、病理、影像等不同信息，本研究整合了术前危险因素，基于微创（诊断性刮宫）和无创（MRI）的预测因子构建了一个术前预测可视化列线图模型，校正曲线显示模型具有良好的拟合优度，与秦丽莎等[16]的研究相比，本研究建立的模型具有较好的稳定性和外推性。

3.3 本研究的局限性 ①为单中心回顾性研究，需要在后续研究中进行多中心外部验证以明确模型的符合度和外推性，同时寻找新的预测因素加入模型；②选择性纳入的病例中，由于分割软件对较小的病灶无法进行图像准确分割，因此舍弃了部分病灶较小的早期内膜癌病例，一定程度上影响了模型预测的准确性。

综上所述，本研究建立了基于术前MRI常规、MRI影像组学以及术前诊断性刮宫病理的个体化综合预测模型，并以列线图呈现，可以在一定程度上预测子宫内膜癌淋巴结转移，为临床术前准确评估子宫内膜癌的淋巴结转移提供参考。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突