冠状动脉CT 血管成像斑块分析联合心肌影像组学对心肌缺血的诊断价值

马雪妍，崔景景，张永高*

1.郑州大学第一附属医院放射科，河南 郑州 450052；2.联影智能医疗科技有限公司，北京 100094；*通信作者 张永高 zyg01578@126.com

冠心病（coronary artery disease，CAD）是全球心血管疾病高死亡率和高发病率的主要病因[1]。冠状动脉CT 血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）是目前广泛使用的无创血管成像方法[2]，尽管其实现了冠状动脉和斑块的高分辨率三维解剖，但尚未能有效地确定冠心病的生理及病理学特征[3]。

冠状动脉斑块的定量及定性分析可以从侧面反映冠状动脉血流动力学异常的病变，并影响治疗决策[4]。高危斑块的厚纤维帽和大脂质核心使其具有较高的易损性，是发生急性冠脉综合征的主要原因[5]。有研究表明，斑块特征的评估比管腔狭窄的严重程度更能预测心脏事件的风险，亦有研究证实较大的斑块负荷及高危斑块特征的存在是心肌缺血的独立危险因素[6-8]。

影像组学是一种新的定量成像技术，由于其成本效益和非侵入性，目前在肿瘤的治疗及预后评估中得到广泛应用[9]。随着CT时间分辨率的提高，影像组学在心脏领域的应用受到越来越多的关注[10]。有研究[11]表明心肌的影像组学特征有利于识别心肌缺血，但预测性能有待进一步研究，并且影像组学特征是否优于传统临床及斑块特征及其对心肌缺血的诊断性能尚未明确。因此，本研究拟以单光子发射计算机断层成像心肌灌注显像（SPECT-MPI）为参考标准，探讨基于CCTA影像组学特征与传统临床及斑块分析识别心肌缺血的诊断性能及增量价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2020年1月—2022年3月郑州大学第一附属医院疑似或已确诊为冠心病行CCTA及SPECT-MPI检查的患者154例，两次检查时间间隔不超过7 d。排除标准：①有心肌梗死或冠状动脉介入治疗史；②患有先天性心脏病、心肌病、严重心律失常、恶性肿瘤、严重肝肾功能疾病及急性或慢性感染；③对造影剂过敏、无法耐受负荷心肌灌注检查；④图像质量不佳，影响后续分析。本研究经本院医学伦理委员会批准（2021-KY-0043-002）。

1.2 CCTA 使用第三代双源CT（Somatom Force，Siemens）。对心率≥65次/min的患者静脉注射美托洛尔。扫描前舌下含服0.4 mg硝酸甘油并进行屏气训练。采用前瞻性心电门控，扫描范围从肺尖到肋膈角。扫描参数：管电压120 kV、管电流190 mAs、准直器宽度96×0.6 mm、旋转时间0.25 s。以4～5 ml/s经右肘静脉给予40～60 ml碘化造影剂（碘普罗胺，Ultravist 370），随后以相同速度注入50 ml生理盐水。根据患者体重指数单独调整注射速度和剂量。

1.3 SPECT-MPI 采用Siemens Symbia T16 SPECT，行腺苷药物负荷-静息隔日显像法心肌灌注显像。负荷扫描时，腺苷药物剂量为140 μg/kg，3 min后静脉注射99Tcm-MIBI，60 min后采集图像。隔日行静息扫描，静脉注射99Tcm-MIBI，90 min后行采集图像。

灌注评分采用半定量5分法[12]，0分：显像剂分布正常、均匀；1分：显像剂分布轻度减低；2分：显像剂分布中度减低；3分：显像剂分布重度减低；4分：显像剂无摄取。在牛眼图上显示17个心肌节段负荷及静息状态下心肌放射性分布积分，当负荷和静息积分之差≥1时表示该节段心肌缺血[12]。采用美国心脏病学会联合美国心脏协会发布的17节段模型将灌注缺损分类为特定的心肌节段和冠状动脉分布[13]。

1.4 斑块分析 将CCTA图像上传至西门子工作站（Coronary Plaque Analysis，Siemens syngo.via）。选择伪影最少的图像对直径≥2 mm的血管进行斑块定量及定性成分分析。通过手动逐个勾画斑块轮廓，对斑块行半自动定量分析（图1），包括：①钙化斑块体积；②纤维斑块体积；③脂质斑块体积；④总斑块体积；⑤最大斑块长度。高危斑块形态特征包括：①点状钙化：钙化斑块直径≤3 mm；②低衰减斑块：斑块中心呈低衰减密度＜30 Hu；③餐巾环征：斑块中心低衰减伴环缘高密度；④正性重构：斑块所在管腔直径与近端正常管腔直径的比值＞1.1[14]。选取冠状动脉血管中狭窄最重处以CAD-RADS评分标准[15]评估管腔狭窄程度，分为0～5级，以≥4级评为重度狭窄，＜4级为非重度狭窄，0级为正常。共分析10个斑块特征。

图1 心肌及斑块ROI勾画。A.心脏长轴位，红色区域为勾画的左心室心肌ROI；B.左心室心肌逐层勾画后生成的3D-ROI；C.血管曲面图，中间的紫线为血管中心线，蓝线和外侧紫线之间的区域为斑块ROI

1.5 图像分割及影像组学特征提取 为保证对心肌缺血评估的准确性与一致性，本研究仅采用收缩期图像。将每例患者的CCTA收缩期图像以DICOM格式导入ITK-SNAP 3.6.0进行手动心肌分割。在心脏长轴位图像上逐层勾画左心室心肌，获得心肌的三维图像（图1）。将勾画好的心肌感兴趣区（ROI）、原始CCTA图像以及基本临床信息统一上传至联影智能科研平台系统V1.0（上海联影智能医疗科技有限公司），进行影像组学特征提取（PyRadiomics V2.2.0）。采用Zscore方法对特征进行归一化处理，随后采用K-best方法初步筛选组学特征，再利用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归对特征进一步选择。特征选择过程进行5折交叉验证，选取频率最高的作为最优影像组学特征。以上斑块分析及图像分割由2名高年资放射科医师完成，结果有争议时由第三位高年资放射科医师评估。

1.6 模型建立 患者按照入院时间以8∶2分为训练组122例与测试组32例。使用5折交叉验证进行组学特征选择。在训练组中筛选出有意义的斑块特征（P＜0.05），采用最大相关最小冗余算法以最大化特征与心肌缺血的相关性并最小化特征与特征间的相关性，筛选出最优斑块特征。将训练组中有意义的临床、斑块特征及5折交叉验证选择的最佳组学特征进行最大相关最小冗余算法筛选，选出最终联合模型中的特征。以上模型的构建均采用逻辑回归模型。对比联合模型、组学模型和斑块模型的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）选出心肌缺血的最佳诊断模型。使用决策曲线分析通过量化训练和测试组中不同阈值概率下的净收益评估模型的临床实用性。

1.7 统计学分析 应用SPSS 26.0及R 3.2.1软件。采用测试组数据对模型进行测试。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。使用AUC、敏感度、特异度、准确度评估斑块、组学、联合模型对心肌缺血的诊断能力，并用Delong检验比较各模型的AUC。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 154例确诊或疑似冠心病的患者中，心肌缺血80例（51.95%），非缺血74例（48.05%）。训练组和测试组的常规临床和斑块特征差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。在训练组的临床特征中，缺血组与非缺血组的男性比例（61.4%比38.5%；χ2=5.514，P=0.011）、乳酸脱氢酶[（209.77±15.45）U/L比（166.93±3.97）U/L；t=3.832，P=0.007]差异有统计学意义；在斑块特征中，除餐巾环征外，两组差异均有统计学意义（Z=-3.628～-2.518，χ2=2.857～7.830，P=0.001～0.048）。

表1 训练组与测试组基线资料比较

2.2 影像组学特征 对CCTA图像提取的心肌进行处理，提取影像组学特征，其中形状特征在原始图像中根据ROI进行提取，纹理特征、灰度统计量特征等在原始图像和经过滤波处理的图像中提取，共得到2 264个组学特征。其中一阶特征450个，形态特征14个，纹理特征（灰度共生矩阵、灰度游程矩阵、灰度区域矩阵、邻域灰度差矩阵及灰度相关矩阵）1 800个。

最终经过LASSO回归分析后，选择5折中重复较多的特征，最终剩余6个，即wavelet_firstorder_waveletllh-energy、wavelet_glszm_wavelet-llh-largeareahighgra ylevelemphasis、log_ngtdm_log-sigma-2-mm-3d-busy ness、image_glboxsigmaszm_graylevelnonuniformity、wavelet_shape_wavelet-hll-elongation、original_shape_flatness（图2）。

图2 LASSO回归分析后得到的主要影像组学特征

2.3 模型的构建与评估

2.3.1 斑块模型 为降低斑块特征间的相关性，将训练组中有意义的斑块特征进行最大相关最小冗余算法特征筛选，得出低衰减斑块、脂质斑块体积和最大斑块长度与心肌缺血具有较高的相关性。最终斑块模型在训练组中的AUC、准确度、特异度、敏感度分别为0.680、64.75%、63.16%、66.15%，在测试组中分别为0.644、53.13%、53.85%、52.63%（表2）。

表2 斑块、影像组学及联合模型的诊断性能

2.3.2 组学模型 用Logistic回归分类器构建影像组学模型。影像组学模型在训练组中的AUC、准确度、特异度、敏感度分别为0.772、68.85%、68.42%、69.23%，在测试组中分别为0.652、59.36%、53.45%、63.16%（表2）。

2.3.3 联合模型 将临床因素 （男性、乳酸脱氢酶）、斑块因素 （低衰减斑块、脂质斑块体积、最大斑块长度）和4 个组学特征（Wavelet_glszm.LLH_LargeArea High GrayLevelEmphasis 、Wavelet.LLH_firstorder_Energy、Boxsigmaimage_glszm_GrayLevelNonUniformity、Wavelet.HLL_shape_Elongation）构建诺模图（图3）。联合模型在训练组中的AUC、准确度、特异度、敏感度分别为0.832、76.23%、75.44%、76.92%，在测试组中分别为0.733、68.75%、61.54%、73.68%（表2）。

图3 联合模型预测心肌缺血的诺模图

绘制3个模型的ROC曲线（图4A、B）。在训练组和测试组中，与组学模型和斑块模型相比，联合模型具有更好的区分性（表2）。在训练组，Delong检验显示影像组学和斑块模型的AUC差异无统计学意义（Z=1.817，P=0.161）；联合模型优于影像组学和斑块模型（Z=2.899、1.028，P≤0.05）。决策曲线展示了3种预测模型的临床实用性，并证明综合评分较影像组学评分和斑块评分具有更高的净收益（图4C、D）。

图4 斑块、影像组学及联合模型在训练组（A、C）和测试组（B、D）中评估心肌缺血的ROC曲线（A、B）及决策曲线（C、D）。决策曲线中的黑色曲线表示所有患者均有心肌缺血的假设，黑色直线表示均无患者发生心肌缺血的假设

3 讨论

本研究发现影像组学与机器学习算法相结合有助于通过CCTA图像分辨出心肌缺血。在临床危险因素、冠状动脉斑块特征中加入影像组学特征构建联合模型对心肌缺血的识别能力高于单纯斑块模型和影像组学模型，未来可以成为临床常规预测心肌缺血的一种新型工具。

3.1 斑块分析 冠状动脉狭窄程度与心肌功能不成正比[16]，甚至有些患者狭窄程度很重但仍未发生心肌缺血，本研究中13例（8.44%）最重狭窄处达到70%以上，但仍未出现心肌缺血。因此，研究者开始从CCTA中提取除狭窄程度以外的更有意义的信息，如冠状动脉粥样硬化斑块。除常规的钙化、非钙化斑块以外，又衍生出由4种特殊形态构成的高危斑块的概念[17]。Qi等[18]发现在中度狭窄患者中，斑块负荷、病变长度和坏死核心体积有助于预测心肌缺血。Velangi等[19]研究表明，低衰减斑块和斑块长度能高度预测心肌缺血。本研究结果与既往研究一致，考虑低衰减斑块与脂质核心密切相关，脂质斑块成分是导致局部冠状动脉内皮功能障碍的重要因素[20]。

3.2 影像组学分析 影像组学是从医学图像中提取大量定量特征以创建大数据的过程，将数字医学图像转换为可挖掘的高维数据，并通过机器学习等计算技术建立疾病诊断甚至治疗的预后模型，提供的定量计算可以减少阅片者间的差异，提高诊断和预后的准确性，同时减少主观性和偏差[21]。机器学习算法的快速发展为影像组学提供了更多可用的选择，可以自动提取和选择适当和稳健的特征，并将它们与临床参数联系起来，还可以创建多种不同的模型并使模型更加可视化，以更好地量化和预测疾病进展[22]。

Mannil等[23]对87例急、慢性心肌梗死及正常对照组的低剂量钙化积分扫描图像中的整体左心室进行纹理分析，并与机器学习算法相结合，显示组学分析能够检出肉眼无法识别的梗死心肌。心肌缺血会引起心肌功能和心肌组织的变化，而这些早期变化是隐匿的。Shu等[11]构建了基于CCTA的放射组学诺模图预测慢性心肌缺血，有助于识别冠心病高危患者。以上研究构建的诺模图模型仅包含放射组学特征和管腔狭窄程度，而本研究联合临床、斑块及组学特征构建更丰富的模型，并与斑块特征进一步比较，突出放射组学的增量价值。此外，以上研究使用心肌的自动勾画，而本研究的手工绘制是逐层勾画的。尽管勾画方法不同，但结果显示诊断准确度均较高，证实了放射组学的稳定性。李操等[24]以CT-FFR≤0.8为标准，分为45例功能性狭窄和44例解剖学狭窄患者，对其勾画左心室心肌进行纹理特征分析，得出基于CCTA图像纹理分析对鉴别冠状动脉功能性狭窄和解剖学狭窄具有一定的可行性，并具有良好的诊断效能。本研究显示心肌缺血组中5种组学特征中以纹理特征占比最多，且最后纳入模型的6个特征中纹理特征占4个，考虑缺血病变周围的血流动力学变化可能导致斑块内微环境和组织成分的变化，从而导致细微图像纹理特征的变化[20]。虽然心肌组学特征并不能像其他功能性检查一样定位心肌缺血的区域，但其操作简便快捷，单例患者组学特征的提取及模型建立仅需5 min，有利于为后续是否需要其他检查或治疗提供参考。

3.3 本研究的局限性 ①仅针对一家医院的病例对照试验，纳入人群较少，未来仍然需要在独立的队列中进一步进行外部验证；②由于样本量小不利于对狭窄程度细化分级，仅分为严重狭窄和非严重狭窄/正常，未来研究可以进一步划分狭窄程度，探索影像组学评估不同狭窄程度下对心肌缺血的识别是否均具有较高的准确性。

因此，基于CCTA的心肌影像组学分析为心肌微结构的异常或破坏提供了一个灵敏的标记物，对于不能耐受心脏成像负荷检查的患者是有益的，并且可以帮助医师迅速识别心肌缺血的患者。基于影像组学的联合模型对心肌缺血的诊断具有较高的价值。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突