肝淀粉样变性临床及影像分析

郝磊 任洪伟 董景辉 蔡剑鸣 张萌萌 刘长春 高珅 刘渊

肝淀粉样变性(liver amyloidosis)为多种原因导致的淀粉样蛋白在肝脏细胞外基质异常沉积所引起的肝脏组织功能损伤[1]。肝淀粉样变性属于临床诊疗中罕见的肝脏疾病,既往国内外文献多为个案报道,尤其近些年相关文献报道较少,该病的临床和影像学表现无特异性,也没有典型的实验室检验指标,与肝脏弥漫性病变和部分恶性病变不易鉴别,临床上容易误诊,治疗经验也较少。本研究通过整理分析12例肝淀粉样变性患者的临床及影像资料,复习既往国内外文献,旨在为肝淀粉样变性的临床诊治提供一定参考。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析解放军总医院第五医学中心2017年2月—2023年6月收治的12例经病理穿刺活检证实的肝淀粉样变性患者的各项资料,纳入本研究的所有患者各项诊疗记录齐全、实验室检验及影像学检查完整,所有行有创操作的患者均有操作记录。12例患者中,有男性4例,女性8例,年龄范围为37～65岁,平均年龄为(53.4±8.2)岁。所有患者行各项检查操作前均已签署知情同意书,本研究经医院伦理委员会同意免除知情同意。

二、检查方法

磁共振扫描设备采用美国通用电气医疗集团GE 1.5 T Signa HDxt磁共振扫描仪,扫描采用平扫+四期增强扫描,包括以下序列:轴位T1加权及T2加权序列,DWI序列,冠状位T2加权序列。详细扫描参数为:TR 6300 ms,TE 85 ms,b值选择0和800 s/mm2,层厚为5 mm,层间距为1 mm,视野为39 cm×39 cm,矩阵为256×180,激励次数为2次,采用呼吸触发模式进行磁共振扫描。对比剂选择钆特酸葡胺注射液(品规为377 mg/mL),剂量为0.2 mL/kg,行增强扫描时高压注射器流速选择2～3 mL/s,增强扫描延迟时间间隔为:动脉期注射对比剂后20 s,门静脉期50 s,平衡期90 s,延迟期600 s,扫描范围包括膈顶至肝脏下极。CT扫描设备采用美国通用电气医疗集团GE 宝石HD750,受试者取仰卧位进床,扫描采集范围包括膈顶至肝脏下极,扫描层厚为5 mm,扫描层间距为5 mm,对比剂选择碘比醇(品规为300 mgI/mL),平扫完成后高压注射器流速选择2～3 mL/s,注射对比剂60～80 mL以完成三期动态增强扫描。

三、影像表现判读及归纳分析

影像检查由两名从事肝脏影像诊断10年以上经验的主治医师独立进行影像特征判读并给出判读意见,如出现不一致则由第三名从事肝脏影像诊断15以上的副主任医师进行判读。影像学检查主要对肝脏大小形态,是否有腹水,肝内病灶影像学特点、动态增强扫描强化模式以及肝脏内脉管影像表现进行诊断和统计分析。

结 果

一、临床表现

12例肝淀粉样变性患者临床表现主要为腹胀、纳差、发现肝功能异常、乏力、口干等,其中,腹胀症状占66.7%(8/12),纳差症状占41.6%(5/12),发现肝功异常占33.3%(4/12),其余较多的临床表现还有双下肢水肿、尿黄、胸闷、腹部增大、气短、厌食等,发病病程长短不一,最长者4年余,最短者1月余。

二、实验室检验

所有肝淀粉样变性患者中血常规指标中仅有1例白细胞及血沉轻度升高,病毒相关指标中,仅有2例患者乙肝两对半检验呈2、4、5阳性,其余所有病毒性肝炎指标均为阴性,生化指标中有4例肝功及胆红素略升高,碱性磷酸酶(ALP)升高10例(占总病例数的83.3%,10/12),数值为190.0～686.0 U/L,平均值为374.7 U/L;谷氨酰转肽酶(GGT)升高11例(占总病例数的91.7%,11/12),数值为110.0～1114.0 U/L,平均值为459.6 U/L;白蛋白(Alb)降低7例(占总病例数的58.3%,7/12),数值为23.0～34.0 U/L,平均值为28.7 U/L。自身免疫性抗体指标除1例患者SM抗体弱阳性外均为阴性。肝淀粉样变性病例中肿瘤标志物全呈阴性者5例,CA125升高者4例(占总病例数的33.3%,4/12),数值为41.1～526.6 U/mL,平均值为183.6 U/mL,CA199升高者6例(占总病例数的50%,6/12),数值为61.9～299.0 U/mL,平均值为122.9 U/mL,癌胚抗原(CEA)升高者仅1例,数值为5.83 U/mL。

三、影像学表现

12例肝淀粉样变性患者中有4例仅接受磁共振增强扫描,5例仅接受CT增强扫描,有2例同时接受上述两种检查,另有1例未行CT及磁共振检查者完成了腹部超声检查。所有行影像学检查的12例患者影像学检查均未发现明确的肝脏占位性病变,但均有不同程度的肝脏形态饱满或体积增大,脾脏增大者占58.3%(7/12,另有2例脾脏切除无法判断),腹腔积液者占58.3%(7/12);行CT及磁共振增强扫描检查的11例患者肝脏信号或密度不均匀,内由脉管勾勒成的类“纹理”结构减少,有2例可见肝门及腹腔多发淋巴结,2例可见肾脏楔形异常信号,2例动脉期肝内可见斑片状强化影,门脉期及延迟期呈等信号,9例门期及延迟期见肝实质内散在类似于“窗凌花”样斑片状低密度或低信号强化影(见图1)。

A:轴位T2加权序列肝脏体积增大,肝脾周围未见明确长T2液体信号影,肝内由细小静脉勾勒形成的类“纹理”结构减少;B:轴位增强扫描动脉期显示肝实质强化均匀,未见明确异常强化;C:轴位增强扫描门静脉期显示对比剂逐渐渗入,肝实质强化不均匀,肝静脉显影较细,部分肝实质强化呈现“窗凌花”征;D:轴位增强扫描延迟期显示肝实质信号逐渐均匀,部分肝实质仍呈低信号,与门静脉期低信号区相对应;E:冠状位增强扫描显示肝实质呈“窗凌花”样不均匀强化,部分肝实质呈低信号;F:病理刚果红染色图肝脏穿刺病理诊断为肝淀粉样变性。免疫组化结果:HBsAg(-),HBcAg(-),CK7/CK19(胆管+),Mum-1(-),CD34(血管+),CD68(散+),CD10(+),蔭ppa(+),Lambda(-)。特殊染色结果:刚果红染色(+),D-PAS(-),铜染色(-),铁染色(-)。肝组织窦周隙内大量粉红染细颗粒无结构物质,肝板受压萎缩变窄,肝窦内可见少量以单个核白细胞为主的炎细胞浸润;汇管区扩大,少量炎细胞浸润,未见明确界面炎。

讨 论

肝淀粉样变性发病率极低,在临床上较为罕见。据文献报道,肝淀粉样变性的发病率约为0.051‰～0.128‰[2]。而国内收治肝脏疾病患者较多的北京佑安医院的统计数据显示1995年1月—2018年2月的23年间,肝淀粉样变性患者仅占同期住院患者的约13/10万[3]。

本病的病因及发病机制尚不明确,目前国内外文献中报道较多的病理生理过程是由于多种病因诱导,使得克隆浆细胞分泌了错误折叠的单克隆轻链,聚集沉积成为淀粉样物质,这种淀粉样物质或其产生的碎片在肝脏实质、肝窦或者血管壁内过度沉积引起毒性作用,这一过程最终会使肝脏产生严重的器官功能障碍[4-6]。

肝淀粉样变性好发于男性,本组患者中男性仅占1/3(4/12),可能与病例数较少有关,平均年龄 (53.4±8.2)岁,与既往国内外报道相近[3-8]。肝淀粉样变性的临床表现多不典型,无特异性,易与其他疾病混淆而导致延误治疗。大部分患有本病的患者会出现腹胀、乏力、纳差、肝功能异常等相关症状,此外还会出现蛋白尿、胸腹水、腹痛腹泻、吞咽困难、贫血、下肢水肿、恶性呕吐等不典型症状[3-10],本研究12例患者中有8例患者表现为腹胀,5例患者表现为纳差,4例患者表现为查体肝功能异常,此外有1例患者病情反复长达4年余才得以明确诊断,临床症状与相关报道献近似。

据国内外文献报道显示,肝淀粉样变性患者的实验室检验指标中,出现比较多的异常指标是ALP和GGT的升高,此外还会出现肝功能异常、Alb降低等,但这些指标特异性不强,其他肝脏疾病也可有类似表现,无法完全对应肝淀粉样变性的诊断[3-7,9-12],本研究纳入的肝淀粉样变性患者的实验室检查异常指标与文献报道类似。此外部分患者还有CA125、CA199和CEA的升高(最高者CA125为526.6 U/mL),使得肝淀粉样变性的诊断及鉴别诊断更加困难。

影像学检查对诊断肝淀粉样变性具有比较重要的提示意义。通过复习国内外相关文献[3,5-10]可以发现,肝淀粉样变性患者的CT或MR图像上多表现为肝脾增大,无明显占位性病变,可有腹水,肝内由细小静脉勾勒形成的类“纹理”结构减少,增强扫描呈不均匀强化,门静脉期及延迟期可见肝实质呈类似“窗凌花”样不均匀低强化区域,这些特点对于肝淀粉样变性的诊断较有帮助。本组肝淀粉样变性患者影像表现与既往报道较为一致,其中12例均有肝脏体积增大及脉管勾勒成的类“纹理”结构减少表现,大多数患者在增强扫描肝实质呈不均匀强化,部分门静脉期及延迟期见肝实质内散在类似于“窗凌花”样斑片状低密度或低信号强化影。发现腹腔积液患者比例为58.3%(7/12),与既往文献相比比例较高,可能是由于这部分患者合并低白蛋白血症引起,而并非肝脏本身的病变所致。

肝淀粉样变性确诊困难,常容易误诊为其他肝脏疾病:(1)肝窦阻塞综合征,肝窦阻塞综合征与肝淀粉样变性均可表现为肝脾增大、腹水及肝内弥漫性病变,但肝窦阻塞综合征患者发病前绝大多数有“土三七”或其他含有吡咯生物碱的植物或药物病史,且增强扫描时肝静脉显影较细或无明确显影,可在肝静脉走行区看到较为典型的“焰火样”或“三叶草”样强化区域[13-14],结合病史及影像表现可以鉴别;(2)弥漫型肝癌,肝癌患者多有乙丙肝病史,甲胎蛋白升高,肝内病灶多血供丰富,部分可有血管侵犯,但弥漫型肝细胞也可并表现肝内多发病灶不均匀强化[15],鉴别诊断时需要结合病史及影像表现;(3)不均匀脂肪,不均匀脂肪肝CT或MR图像上也可以表现为不均匀强化,但多为查体发现,无明显症状,一般无肝脾增大和腹腔积液,实验室检查可有血脂或胆固醇增高,通过测量CT值或磁共振化学位移成像较容易识别脂质成分。

当临床表现、实验室检查及影像学表现无法明确诊断肝淀粉样变性或排除其他肝脏良恶性病变可能时,通过肝脏穿刺活检取得穿刺组织病理结果能为确诊肝淀粉样变性提供关键性证据:刚果红染色肝组织呈现砖红色,偏振光显微镜下呈苹果绿色是其较为特征的表现[5,16]。肝淀粉样变性的预后较差,目前没有有效的根治手段,确诊后应尽早开始治疗以延缓或防止病情进展[6,8,10]。

综上所述,肝淀粉样变性是非常罕见的肝脏疾病,容易误诊,中老年女性多发,主要临床表现是腹胀、纳差和发现肝功能异常,影像表现主要是肝脾增大、腹水和类似于“窗凌花”样强化,诊断需通过临床表现、实验室检查结合影像学表现综合判断,最终通过病理组织学检查确定。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。