药物性肝损伤的临床与病理特点分析

王双双 熊清芳 胡一帆 陈妙洋 杨永峰

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是人体暴露于特定药物后由药物直接或间接对肝脏作用而引起的肝损伤,可表现为不同程度的急性、亚急性或慢性肝损伤类型,严重程度可从无症状的肝酶升高到暴发性肝衰竭甚至死亡[1-3]。临床尚无明确的诊断标准和特异性指标,主要是排除法,需要结合用药史、临床检测,必要时行肝穿刺进行确诊。本研究探索DILI的临床与病理特点,以期为临床诊断提供参考。

资料与方法

一、研究对象

本研究属于回顾性研究,研究对象为2018年1月至2022年12月在南京市第二医院就诊患者。纳入标准:①Roussel Uclaf因果关系评估法评分>6分;②且做了肝脏穿刺术。排除标准:①有其他明确病因的慢性肝病,如原发性胆管炎、原发性硬化胆管炎、病毒性肝炎、酒精相关肝病、NAFLD、Gilbert综合征;②影响肝脏的全身性疾病,如甲状腺、心脏或肾脏疾病、HIV感染;③肝或骨髓移植史;④发病时临床信息完整。本研究经南京市第二医院伦理委员会审批(2020-LY-Kt103)。

二、临床分类

DILI的临床分类使用1990年医学科学国际组织委员会(CIOMS)诊断标准,根据R值[R=(ALT实测值/ALT×ULN)/(ALP实测值/ALP×ULN)]划分为①肝细胞损伤型:ALT≥3×ULN,且R≥5;②胆汁淤积型:ALP≥2×ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2

DILI严重程度根据我国2015年《药物性肝损伤诊治指南》[4]分为5级:0级(无肝损伤),1级(轻度肝损伤),2级(中度肝损伤),3级(重度肝损伤),4级(ALF即急性肝衰竭),5级(致命)。DILI组织病理分为5种类型:炎症坏死型、胆汁淤积型、脂肪肝和脂肪肝炎型、血管损伤型和轻微病变型[5]。

三、观察指标

观察病理形态特点,收集年龄、性别、基础疾病、用药史及肝生化学各指标的高峰值及出入院时间,并计算R值、病程等,建立患者信息库。

四、统计学方法

结 果

一、一般情况

共收集患者200例,其中44例查到其他可能导致肝损伤的原因、3例合并影响肝脏的全身疾病、5例因资料不全而被排除,最终纳入148例,男性50例,女性98例,男女比例为1∶1.96。年龄为49.5(39.0,56.0)岁,最小年龄24岁,最大年龄77岁。

二、用药情况

由中药引起DILI的患者有67例(45.3%),其中中草药诱发7例,包含土三七、何首乌、夏枯草、石斛;中成药诱发60例,主要是治疗胃病、调经、感冒、头痛等,包括仁术健胃颗粒、蒲地蓝、小柴胡、乌鸡白凤丸、养血清脑颗粒、黄葵胶囊等。由西药引起的DILI患者65例(43.9%),排名前三的诱发药物是抗感染药物24例、非甾体抗炎药12例、心血管药物5例和抗肿瘤药物5例。由中西药混合引起的DILI患者有16例(10.8%),主要是中成药和抗感染药物的混合使用。见表1。

表1 引起DILI的药物种类与构成比

三、DILI临床分类的特点

148例DILI患者中通过计算R值明确临床分型患者83例,其中肝细胞损伤型60例(40.5%)、胆汁淤积型14例(9.5%)、混合型9例(6.1%)。其余65例患者实验室检查结果因不满足标准称为肝脏生化异常。肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝脏生化异常患者的性别、年龄、DBil差异无统计学意义(P>0.05),住院时间差异有统计学意义(Z=25.584,P<0.05),经两两比较发现肝生化异常组与其他3组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 4组DILI患者的人口统计学特征和临床特点

四、不同程度损伤的病理特点

148例患者中轻度肝损伤81例(54.7%)、中度肝损伤15例(10.1%)、重度肝损伤51例(34.5%),急性肝衰竭1例(0.8%)。轻度中炎症坏死型44例,胆汁淤积型14例,脂肪肝和脂肪肝炎型2例,血管损伤型3例,轻微病变型18例;中度中炎症坏死型12例,胆汁淤积型2例,血管损伤型1例;重度中炎症坏死型24例,胆汁淤积型25例,血管损伤型1例,轻微病变型1例;1例急性肝衰竭为胆汁淤积型。4组比较差异有统计学意义(P<0.01)。

五、临床分型和病理分型的相关性

肝细胞损伤型患者以炎症坏死变化为主(71.7%,43/60),其次为胆汁淤积、轻微病变;胆汁淤积型患者以胆汁淤积为主(57.1%,8/14),其次为炎症坏死、轻微病变;混合型患者以胆汁淤积为主(55.6%,5/9),其次为炎症坏死、脂肪肝和脂肪肝炎和轻微病变;肝生化异常患者以炎症坏死变化为主(47.7%,31/65),其次胆汁淤积、轻微病变、血管损伤和脂肪肝和脂肪肝炎。临床分型与病理分型的相关性分析,相关系数为0.264,P=0.002,为显著中等相关。见表3。

表3 临床分型和病理分型的相关性分析

讨 论

肝脏是机体重要的新陈代谢物和解毒器官,很多药品摄入体内后都经由肝脏加以转化和代谢,所以由药物引起的直接肝毒性和特异性肝毒性是临床上无法避免的问题[6]。本研究结果表明,发生DILI患者中以女性居多,与文献报道一致[7,8]。这可能是女性有比较紧迫的就医心态,用药比较密集,也可能与药物代谢有关,女性的体质指数低于男性,而且细胞色素P 4503A活性和底物清除率较高,进而对药物的代谢相对缓慢[9,10]。有研究报告,高龄可能是 DILI 的重要易感因素[11]。随着年龄增长,身体机能下降,患病和用药机会相应增加。本研究发现患病人群主要在39～56岁,结论与上述研究一致。

欧美国家的DILI主要以非甾体抗炎药所致,其次为中药和抗感染药物[12],而在我国中药是引起DILI的主要原因[13,14]。本研究中,中药是诱发DILI的主要原因,传统观念认为中药为纯天然制剂、毒性作用小,却忽视了其潜在毒性[15]。另外,中药组分复杂,不良后果难以进行量化推测[16]。

DILI的临床分型为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型,其中,肝细胞损伤型更常见[17～19]。本研究计算R值明确临床分型患者83例,主要为肝细胞损伤型,与上述报道结论一致。但有65例不符合临床分型中任何一种类型,称为肝脏生化学异常,其原因可能是病理类型为血管损伤型(如土三七所致肝小静脉闭塞)和轻微病变型,ALT和ALP升高不明显,难以根据生化指标加以分类。

在DILI的诊疗过程中,肝脏的病理检测虽然不是金标准,但在诊断和效果评价标准中有着关键作用[20],不仅有助于早期诊断,发现可疑患者,而且能够正确的判断肝脏损伤情况。本研究中,轻度、中度肝损伤中的病理分型主要是炎症坏死型;而重度、急性肝衰竭主要是胆汁淤积型;病理中血管损伤型和轻微病变型主要分布在轻度肝损伤中。有研究表明,相较于炎症坏死型,胆汁淤积型病情更为严重[21],与本研究结论相一致。本研究发现,病理分型与临床分型间具有中等相关性。肝细胞损伤型中主要是炎症坏死型,但也有其他病理分型,胆汁淤积型也是如此。有研究发现,病理分型同临床分型之间的最高K值为0.151,一致性较差[22]。叶立红等[23]的研究显示,胆管细胞损伤型的患者中有一部分R>5,如果按照R值会归入肝细胞损伤型。说明DILI损伤模式复杂,临床分型时仅依靠生化指标来判断肝脏损伤类型不全面,不能反映真实的肝损伤情况,需要结合肝穿刺病理检查来完善患者的疾病情况,及时准确地做出最佳的治疗判断。

综上,在我国引起DILI的药物主要是中药,临床分型以肝细胞损伤型为主;炎症坏死型的肝脏损伤程度较轻,而胆汁淤积型的肝损伤程度则较重;病理分型与临床分型具有一定的相关性,为中等相关。因此临床上想要对DILI患者的肝损伤类型、严重程度准确地描述和判断,不仅需要仔细询问患者的临床表现及用药历史,还要结合肝功能生化指标和肝组织病理学检查结果。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。