艾米替诺福韦治疗糖皮质激素诱导HBV再激活相关肝衰竭前期1例

张从玉 姜雪强

患者,男性,59岁,主因“纳差、尿黄、乏力5 d”于2023年3月13日就诊。患者于5天前无明显诱因出现乏力、纳差、尿黄,不能坚持日常工作,伴厌油、进食后腹胀,无恶心、呕吐,无腹痛、腹泻,无发热、咳嗽,无心悸、头晕,病后患者在家中休息感症状无改善,遂来我院就诊,门诊查肝功能明显异常(TBil 123.3 μmol/L,DBil 87.1 μmol/L,IBil 36.2 μmol/L,ALT 653 U/L,AST 915 U/L,Alb 28 g/L,GGT 144 U/L),遂收住入院。既往史:有乙型肝炎病毒携带病史10余年。2022年12月因重症肺炎(病毒性肺炎)在我院重症医学科住院治疗,发现2型糖尿病,使用胰岛素治疗控制血糖,住院期间查乙型肝炎表面抗原阳性,肝功能正常,HBV DNA <1.0×102U/mL,未行特殊处理,因病情需要曾使用有创呼吸机辅助通气,并于12月26日起静脉滴注糖皮质激素治疗14 d(甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg bid 5 d,甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg qd 2 d,地塞米松磷酸钠5 mg qd 7 d),病情好转后于2023年2月13日出院。2023年2月26日患者在我院门诊复诊时发现肝功能异常(TBil 14.9 μmol/L,ALT 92 U/L,AST 133 U/L,Alb 32 g/L),开始口服恩替卡韦分散片抗乙型肝炎病毒治疗。

查体:体温 36.2 ℃,脉搏 85次/分,呼吸 21次/分,血压 124/79 mmHg,神清合作,营养中等,未见肝掌及蜘蛛痣,皮肤及巩膜明显黄染,未见出血点及皮疹,心肺查体未见明显异常,腹平软,腹壁静脉未见曲张,肝脾肋缘下未触及,全腹无明显压痛及反跳痛,Murphy征可疑,肝区叩痛阴性,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。

辅助检查:2023年3月13日于我院进行实验室检查。血细胞分析:WBC 5.64×109/L,NEUT% 51.7 %,Hb 112 g/L,PLT 150×109/L。肝功能:TBil 132.8 μmol/L,DBil 102.4 μmol/L,IBil 30.4 μmol/L,ALT 673 U/L,AST 1206 U/L,Alb 29 g/L,ALP 171 U/L,TBA 131.0 μmol/L,GGT 156 U/L。凝血功能:PT 16.0s,PTA 54.7 %,INR 1.40,APTT 41.5 s,TT 20.9 s,FIB 2.14 g/L;D-Dimer 2.48 μg/mL。乙型肝炎五项定量检测:HBsAg>12500.00 U/mL,抗-HBe 0.02 S/CO,抗-HBc 8.76 S/CO。甲、丙、丁、戊、庚型肝炎抗体:均阴性。HBV DNA 3.43×106U/mL;甲胎蛋白4.96 ng/mL;铁蛋白 6427.80 ng/m。尿液分析:黄色,透明,BIL 3+,PRO 1+。粪便常规+隐血试验:黄色稀便,隐血阳性。肾功能、心肌酶、电解质、血氨、淀粉酶、B型钠尿肽、心肌标志物、自身免疫性肝炎抗体、自身抗体全套、免疫球蛋白:正常范围。心电图:窦性心律,正常心电图。上腹部磁共振增强+胰胆管水成像:胆囊轻度水肿,胆管及胰管未见异常。

结合患者既往病史、临床表现及相关检查,诊断为:慢性乙型病毒性肝炎(重度)、慢加急性肝衰竭前期、HBV再激活、胆囊炎伴胆汁淤积等明确。患者乙型肝炎病毒复制活跃,肝功能损伤达肝衰竭前期,住院期间予以抗乙型肝炎病毒(口服艾米替诺福韦片)、护肝降酶、利胆退黄、促肝细胞生长、抗感染、纠正低蛋白血症、预防肝性脑病等对症治疗,并分别于3月14日、3月17日行两次双重血浆分子吸附+血浆置换术治疗,病程中动态监测患者各项血生化指标。患者治疗1周后症状逐渐改善,肝功能及凝血功能明显好转,于3月22日出院,院外继续口服艾米替诺福韦片抗乙型肝炎病毒,以及护肝降酶、利胆退黄等药物巩固治疗。

随访:出院1周后,患者症状明显缓解,日常工作不受限,复查肝功能、凝血功能、HBV-DNA较前进一步好转。出院3周后,患者肝功能、凝血功能基本恢复正常,铁蛋白及乙型肝炎表面抗原明显下降,HBV DNA 4.12×103U/mL,上腹部CT提示肝右后叶小点状钙化灶,肝实质密度欠均,胆囊壁稍毛糙;院外继续抗乙型肝炎病毒、护肝、利胆退黄药物巩固治疗。相关指标变化情况见表1、表2。

表1 肝功能相关指标变化情况

表2 相关检查指标变化情况

讨论乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是全球性公共卫生问题,据世界卫生组织估计,2019年约有2.96亿人患有慢性HBV感染,每年约有82万人死于HBV相关肝病[1]。随着糖皮质激素在临床的广泛应用,糖皮质激素诱导HBV再激活时有发生,严重时可导致肝衰竭,已成为疾病治疗过程中需要面临的问题。2013年7月中华医学会对HBV再激活进行了定义,对于HBsAg阳性的患者,若血清HBV-DNA由不可测变为可测或≥1 log10基线水平即可诊断HBV再激活[2]。故在使用糖皮质激素进行治疗前,应常规检测HBV感染的标志物,有利于评估和发现HBV再激活及所致肝损伤。

本例患者既往有乙型肝炎携带病史,因重症肺炎使用糖皮质激素治疗14 d,治疗前查乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎核心抗体阳性,HBV DNA定量阴性,糖皮质激素治疗结束1个月后发现肝功能异常,口服恩替卡韦效果不佳,因出现明显乏力、纳差、尿黄住院,复查肝功能恶化、HBV DNA定量明显升高,病情已进展至肝衰竭前期。这说明糖皮质激素诱导HBV再激活导致的肝损伤,早期病情较隐匿,当患者出现不适症状就诊时,可能已进展为重度肝损伤或肝衰竭,需要临床各专科医师高度重视。HBV再激活的危险因素包括:HBV DNA复制、乙型肝炎表面抗原阳性、乙型肝炎核心抗体阳性、HBV病毒突变等[3]。相关研究表明[4],核苷(酸)类药物抗病毒药可降低糖皮质激素诱导HBV再激活风险。因此,对于有HBV再激活危险因素的患者,在使用糖皮质激素前应及时采取预防措施。

肝衰竭前期是指患者肝功能急剧恶化,尚未达到肝衰竭诊断标准的一种疾病状态[5],应加强对肝衰竭前期患者的识别和治疗,预防发生肝衰竭。HBV相关肝衰竭前期是临床最常见的类型,在HBV相关肝衰竭前期或早期应及时选择快速强效的核苷(酸)类药物治疗[6],早期快速降低HBV-DNA载量可改善患者预后[7]。研究表明[8],若HBV DNA载量在2周内能下降2次方,可提高患者存活率。艾米替诺福韦(tenofovir amibufenamide,TMF)为我国首个原研口服抗HBV药物,在丙酚替诺福韦的酰胺化基团上增加了一个甲基优化了结构,肝细胞靶向性较高,提高了药物的血浆稳定性,能够更好地发挥抗病毒作用[9]。相对于恩替卡韦和富马酸替诺福韦,TMF在耐药性及骨肾损害方面具有明显优势[10-12]。对于抗病毒治疗应答不佳的经治患者,TMF同样有很强的抗病毒作用[13]。TMF因上市较晚,目前仅被《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》推荐为慢性乙型肝炎患者的首选抗乙型肝炎病毒药物之一[14],在肝硬化及肝衰竭患者中尚未被推荐,考虑与循证医学证据不足有关。本例患者发现HBV再激活导致的肝衰竭前期后,HBV DNA载量达3.43×106U/mL,口服TMF及人工肝支持等对症治疗2周后,HBV DNA载量降至6.20×103U/mL,肝功能、凝血功能等指标明显好转,提示TMF能够快速强效抗乙型肝炎病毒,对患者的病情逆转和预后起到重要作用。

综上所述,糖皮质激素诱导HBV再激活所致肝损伤需要各专科临床医师高度重视,在启动糖皮质激素治疗前及时评估HBV再激活相关危险因素,对预防肝衰竭发生具有重要意义。对于HBV再激活所致肝损伤或肝衰竭的治疗,TMF可能会发挥良好的抗乙型肝炎病毒作用,但有待进一步深入研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。