大柴胡汤加减方治疗小儿热性惊厥的疗效观察

金晓红 顾雪娟 王德兵

（江苏省苏州市中西医结合医院，江苏 苏州 215101）

热性惊厥（FC）即高热惊厥，是儿童时期一种年龄依赖性急症，以6 个月至5 岁小儿多见［1］。小儿FC 的发病机制尚不完全明确，可能与遗传、免疫、脑发育不成熟、感染等因素有关，常发生于上呼吸道感染或其他感染性疾病早期，体温＞38℃时可出现惊厥［2］。临床尚缺乏特异性治疗，多采取镇静、退热、抗惊厥等对症治疗，因小儿的体温调节机制发育尚不成熟，在病理条件下往往难以自行维持正常体温，故极易反复、持续发作，易导致脑组织缺氧损伤，治疗不及时可能发展为癫痫、认知功能受损等［3］。中医将小儿FC 归为“急惊风”等范畴，认为小儿乃纯阳之体，阳常有余而阴常不足，宜取清热息风、镇静豁痰等法治之［4］。大柴胡汤属表里双解剂，有和解少阳及内泻热结等功效，常用于治疗各类炎症性疾病、小儿高热等［5］。本研究采用大柴胡汤加减方治疗小儿FC，观察期疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 FC 临床诊断参照《热性惊厥诊断治疗与管理专家共识（2017）》［6］：发热状态下（肛温≥38.5 ℃，腋温≥38 ℃）发生的惊厥发作，既往无热惊厥病史，并排除中枢神经系统感染及其他因素导致惊厥。中医诊断参照《中医儿科常见病症诊疗指南》［7］中对急惊风的诊断标准：高热，烦躁不安，四肢抽搐，神志昏迷，喷射性呕吐，谵妄等。纳入标准：经体格检查、症状结合头颅CT 和（或）MRI等确诊为FC；患儿≥6月龄；患儿家长自愿且签署知情同意书。排除标准：因神经系统疾病、代谢性疾病等诱发的惊厥者；先天性代谢异常者；合并急性感染、自身免疫性疾病、严重全身代谢紊乱者；对本研究用药有明确禁忌者；过敏性体质或既往多药过敏史者。

1.2 临床资料 选取本院2021 年1 月至2023 年1 月期间收治的小儿FC 共104 例，按照1∶1 以电脑随机数字表法分组，观察组52 例，男性30 例，女性22 例；年龄6 个月至6 岁，平均（3.42±0.85）岁；发病至就诊时间6～48 h，平均（12.26±2.05）h；惊厥次数1～5 次，平均（2.01±0.55）次；惊厥持续时间8～35 min，平均（10.65±3.26）min；体温38～41.2 ℃，平均（38.85±0.55）℃；发作类型为单纯型39 例，复杂型13 例；基础疾病为上呼吸道感染31 例，支气管炎13 例，急性胃肠炎6 例，2 例肺炎。对照组52例，男性33例，女性19例；年龄6个月至6 岁，平均（3.51±0.89）岁；发病至就诊时间5～48 h，平均（11.89±1.93）h；惊厥次数1～5 次，平均（1.95±0.52）次；惊厥持续时间6～31 min，平均（10.36±2.87）min；体温38.2～40.5 ℃，平均（38.69±0.52）℃；发作类型为单纯型42 例，复杂型10 例；基础疾病为上呼吸道感染33例，支气管炎11 例，急性胃肠炎5 例，3 例肺炎。两组患儿的临床资料差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 对照组患儿参照指南［6］并结合临床实际给予常规综合治疗，包括维持气道通畅、维护正常心肺功能、监测生命体征、调节水/电解质及酸碱平衡、吸氧等。急性期给予地西泮0.3 mg/kg 缓慢静脉推注，单次最大剂量不超过10 mg；用药10 min 如惊厥仍持续，重复使用地西泮，或使用咪达唑仑肌注或静脉推注，剂量0.3 mg/kg（单次最大剂量不超过10 mg）；10%水合氯醛溶液灌肠，剂量0.5 mL/kg。惊厥持续30 min以上者，予以丙戊酸钠15 mg/kg 缓慢静脉推注至少5 min，然后改为静脉滴注1～2 mg/（kg·h）。发病初期间断性用药至退热，地西泮口服0.5 mg/（kg·d），24 h内每8 小时口服1 次；左乙拉西坦15 mg/（kg·d），分2 次口服。观察组患儿在对照组的基础上予以大柴胡汤加减方治疗，组方：柴胡12 g，黄芩、半夏、芍药、枳实、厚朴各9 g，大黄6 g，僵蚕5 g，生姜6 g，大枣4 枚。随症加减，热邪较重者加羚羊角粉1 g（冲服）以平肝熄风；神昏者加石菖蒲及与郁金各10 g 以开窍醒神。每日1剂，水煎至50 mL，发作间歇期喂服。两组均连续用药5 d后评价疗效。

1.4 观察指标 记录患儿的惊厥控制时间、神志恢复时间、退热时间、再发热间隔时间，并统计惊厥复发率。治疗前及治疗后采集空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清炎症因子，包括超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）；检测神经因子，包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、脑原性神经营养因子（BDNF）、神经肽-Y（NPY）和S-100β 蛋白（S-100β）；采用全自动免疫分析仪检测免疫球蛋白（Ig）A、IgG 水平；采用流式细胞仪检测T 淋巴细胞亚群，包括CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。

1.5 疗效标准 治愈：24 h 内体温恢复正常，惊厥停止且未再发作，伴随症状、体征消失；有效：用药72 h内体温几近正常，惊厥基本控制或抽搐次数减少，伴随症状及体征明显缓解；无效：发热、惊厥等未控制甚至加重［8］。总有效率=［（治愈例数+有效例数）÷总例数］×100%。

1.6 安全性评价 统计观察期内患儿的不良反应或并发症发生情况，包括乏力、恶心呕吐、嗜睡、头晕头痛、易激惹、癫痫转化等。癫痫定义为≥2 次无热惊厥，或1次无热惊厥但伴随24 h动态脑电图痫样放电［9］。

1.7 统计学处理 应用SPSS22.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以“n、%”表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。两组总有效率差异不显著（P＞0.05），但观察组的治愈率较对照组明显提高（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组症状体征缓解情况比较 见表2。与对照组相比，观察组的惊厥控制时间、神经恢复时间、退热时间均明显缩短，再发热时间明显延长，惊厥复发率明显降低（P＜0.05）。

表2 两组症状体征缓解情况比较（d，±s）

表2 两组症状体征缓解情况比较（d，±s）

组别观察组对照组n 52 52惊厥控制时间1.63±0.35△2.46±0.51神志恢复时间1.85±0.39△2.89±0.64退热时间2.48±0.55△3.92±0.68再发热间隔时间6.01±1.42△4.33±0.85复发率［n（%）］2（3.85）△9（17.31）

2.3 两组治疗前后血清神经因子水平比较 见表3。两组患儿治疗后NSE、BDNF、S-100β 和NYP 水平均显著下降（P＜0.05），且与对照组相比，观察组各项指标降低更显著（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后血清神经因子水平比较（±s）

表3 两组治疗前后血清神经因子水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，△P ＜0.05。下同。

组 别观察组（n=52）对照组（n=52）时间治疗前治疗后治疗前治疗后NSE（μg/L）19.87±3.41 7.67±2.26*△19.26±3.19 10.21±2.68*BDNF（μg/L）21.43±4.59 8.02±1.38*△20.35±4.17 12.54±2.26*S-100β（μg/L）0.98±0.22 0.41±0.13*△0.96±0.21 0.59±0.17*NYP（ng/L）124.89±13.85 90.33±6.59*△121.68±12.94 103.35±9.78*

2.4 两组治疗前后血清炎症因子比较 见表4。两组患儿治疗后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6 和TNF-α 水平与治疗前相比均有明显下降（P＜0.05），且以上指标在观察组中下降更显著（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后血清炎症因子比较（±s）

表4 两组治疗前后血清炎症因子比较（±s）

组 别观察组（n=52）对照组（n=52）时间治疗前治疗后治疗前治疗后hs-CRP（mg/L）7.63±1.05 3.01±0.55*△7.42±0.96 4.85±0.78*IL-1β（ng/L）30.41±6.25 13.87±3.94*△28.95±6.13 16.24±4.26*IL-6（ng/L）16.86±3.59 8.02±1.33*△15.97±3.26 11.14±2.79*TNF-α（ng/L）23.23±3.69 12.69±1.54*△21.83±3.42 15.64±2.01*

2.5 两组治疗前后免疫指标比较 见表5。两组患儿治疗后免疫球蛋白IgA、IgG 及T 淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+比例均明显升高（P＜0.05），且观察组的增高较对照组更显著（P＜0.05）；但两组CD8+差异不显著（P＞0.05）。

表5 两组治疗前后免疫指标比较（±s）

表5 两组治疗前后免疫指标比较（±s）

组 别时间观察组（n=52）对照组（n=52）治疗前治疗后治疗前治疗后免疫球蛋白（g/L）IgA 0.73±0.12 0.98±0.18*△0.75±0.13 0.85±0.14*IgG 7.02±0.69 8.11±0.92*△7.15±0.73 7.76±0.83*CD4+27.36±3.04 38.75±4.17*△27.97±3.19 35.56±3.89*T淋巴细胞亚群（%）CD8+27.25±2.54 25.41±2.63*27.69±2.63 26.44±2.71*CD4+/CD8+1.01±0.21 1.53±0.27*△1.01±0.23 1.35±0.26*

2.6 两组不良反应发生情况比较 两组均未发生肝肾损伤及血常规异常。对照组1例乏力，2例嗜睡，1例轻度头痛，1 例易激惹，不良反应率9.62%；观察组2 例初次服用中药轻微恶心呕吐，1 例乏力，不良反应率5.77%。两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

FC 是诱发小儿抽搐的主要病因之一，短时间或单纯性FC 多预后良好，无明显后遗症，但有少数患儿持续、反复发作而导致脑组织不可逆性缺血缺氧损伤，引起行为异常、智力受损，甚至转化为癫痫或癫痫综合征等［10］。目前，临床对FC 尚缺乏公认的最佳干预手段，多采取地西泮、丙戊酸钠等治疗，短期疗效尚可，但停药后易复发，且存在乏力、头痛、共济失调等不良反应［11］。因此，探寻更为安全有效的治疗药物仍是小儿FC治疗研究的热点。

中医认为，小儿FC 属于“急惊风”等范畴，病因病机复杂，主要可分为外感和内伤两类。小儿先天禀赋不足，易外感风、寒、湿、热、暑、湿六淫之邪，内因包括惊恐、饮食不洁、痰热食积、失治误治等，病邪由表入里，外邪与内邪互结而发病［12］。因此，小儿FC 属阳证、实证、热证，但无论内因还是外因，均可郁而发热，当取表里双解退热之法，疏表清里双管齐下。大柴胡汤出自张仲景《伤寒杂病论》，为治疗少阳、阳明病经典方剂。方中柴胡味苦，性平，微寒，有疏肝升阳、和解表里之功，可平少阳之邪热；黄芩味苦而薄，中枯而飘，具有清热燥湿、泻火解毒、滋阴养血之功，可清肝、肺、胆及大小肠湿热而解肌，并调节阴阳平衡。以柴胡疏解少阳之邪，以黄芩清泄少阳之热，两药配伍可清热解肌，和解少阳，共为君药。大黄苦寒，可荡涤积滞，通利水谷；枳实味苦微寒，有行气消痞、止泻通便、止咳化痰之功；两药配伍有清热通腑、行气破结之功，可泻阳明热结而和解少阳；芍药缓急止痛、柔肝止血，配伍大黄可治腹中实痛，配伍枳实可调和气血；半夏燥湿化痰、和胃降逆，与黄芩相伍有辛开苦降之功；以上共为本方之臣。厚朴下气平喘、行气消积、燥湿消痰；僵蚕辛平，善走窜，祛风定痉、化痰散结之力较强；生姜辛而散温，并可健益脾胃，除湿消痞，降逆止呕，还可解半夏之毒；大枣益气生津、补益脾胃，与生姜配伍可调和营卫并调和诸药，共为本方佐使［13-14］。全方配伍可解肌退热，内泻热结，和解少阳，解其外和其内，对抗热性惊厥。

本研究以大柴胡汤加减方治疗小儿FC，结果显示观察组的总有效率与对照组相比差异虽无统计学意义，但治愈率较对照组明显提高。与此同时，观察组的惊厥控制时间、神经恢复时间、退热时间均明显缩短，与冯刚等［15］研究结果基本相符。提示大柴胡汤加减方用于治疗小儿FC可进一步优化治疗效果，促进病情缓解。文献报道显示，约1/3 的FC 患儿在初次发作后可复发［16］。本研究中，观察组的再发热间隔时间较对照组明显延长，惊厥复发率明显降低，降低再发热及惊厥复发风险。但本研究中未见癫痫转化病例，可能与样本量较小及观察时间尚短有关。安全性方面，两组均无严重不良反应发生，整体安全性较好，证实了中西药联合应用是安全可行的。

FC 持续、反复发作可引起不同程度的脑神经功能损伤，且FC发作持续时间越长、发作频率越高，脑损伤越严重，同时也伴随多种神经因子表达异常［17］。本研究检测多项神经因子显示，两组治疗后血清NSE、BDNF、S-100β和NYP水平均有所降低，而观察组的降幅更显著。有研究发现NSE 与FC 患儿复发、智力受损、继发癫痫均有关［18-19］。BDNF 在维持神经元存活以及生长中具有关键作用，但其过表达也可导致神经元毒性损伤［20］。S-100β 是一种敏感脑损伤标志物，FC 持续、频繁发作可能引起神经元受损，导致S-100β表达异常增高［21］。NPY 可抑制谷氨酸盐介导的突触传递，参与神经损伤过程，且被证实与癫痫发作有关［22］。由此推测，大柴胡汤加减方治疗小儿FC 或可发挥神经保护作用，可能对FC的远期控制具有积极意义，但尚需进一步深入研究。

免疫、炎症因素在FC 的发生、持续及复发中具有重要作用，同时高热也可影响机体免疫功能，导致免疫功能紊乱，激活炎症反应，进一步推动FC 的发展或持续［23］。hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α 均是经典炎性因子，其过表达多提示机体处于炎症状态，且可引起发热，刺激其他炎症因子的释放而介导炎症病理损伤。研究显示，IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎症因子与FS 的发生、复发有关，甚至可引起神经元损伤、癫痫样放电等［24］。本研究中，两组治疗后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α均有明显下降，而观察组的降幅较对照组更显著。提示大柴胡汤加减治疗小儿FC 更有利于控制炎症反应，对发热及惊厥的控制均有积极作用。此外，本研究还发现，两组患儿在治疗后IgA、IgG 水平及CD4+、CD4+/CD8+均有所升高，且观察组高于对照组。由此提示，大柴胡汤加减治疗小儿FC可能通过调节免疫、抑制炎症而发挥治疗作用。

综上所述，大柴胡汤加减治疗小儿FC可促进病情缓解，提高治愈率，降低复发风险，其机制可能与保护神经损伤、抗炎及免疫调节作用有关。但本研究样本较小，且缺乏远期随访数据，对患儿认知、神经功能及远期复发的影响尚不明确，尚需进一步大样本研究及随访观察证实。