参附注射液对脓毒性休克患者早期血流动力学影响的Meta分析*

邢 帅 张盼盼 邵旭鹏 陆佳敏 范开亮△

（1.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014；2.山东省济南市章丘区中医医院，山东 济南 250200；3.山东中医药大学，山东 济南 250355）

脓毒症是因机体遭受感染引发反应失调导致危及生命的器官功能损伤［1］。脓毒性休克是在此基础上进行性加重，引起循环衰竭及多器官功能障碍，其发病机制十分复杂，其发生发展多与炎症反应失衡、免疫功能紊乱、凝血功能障碍、细菌内毒素（LPS）移位等病理因素及存在的基础疾病有关［2］。目前，临床对于脓毒性休克患者常通过积极液体复苏、机械通气、足量的抗生素、正性肌力药物、营养支持及应用糖皮质激素等治疗［1］，可有效地降低脓毒性休克的死亡率。

脓毒性休克属于中医学“厥证”“脱证”“厥脱证”等范畴［3］，参附注射液具有回阳救逆、益气固脱的功效，适用于阳气暴脱的厥脱证，可缓解脏器功能损伤，增强机体免疫力，常用于治疗重症感染疾病。多项临床研究表明［4-5］，尽早应用参附注射液可以减少升压药物的使用，并能够有效纠正循环衰竭及休克状态，减少多脏器衰竭的发生率。本研究采用Meta 分析方法探讨脓毒性休克患者应用参附注射液对其早期（治疗后24 h）血流动力学的影响，为参附注射液在改善脓毒性休克血流动力学方面提供证据支持及参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1）纳入标准：参照《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》［2］，对于性别及年龄不设限。干预措施：对照组根据指南使用常规治疗，观察组（参附组）在对照组的基础上加用参附注射液。对照组及观察组均给予PICCO 进行血流动力学监测。结局指标：监测两组在治疗24 h 后心指数（CI）、体循环血管阻力指数（SVRI）、血管外肺水指数（EVLWI）、平均动脉压（MAP）、血乳酸（Lac）、中心静脉压（CVP）的变化。研究类型均为RCT 研究，纳入研究的文献语言限定为中文、英文文献，所有研究分配方案隐藏及盲法不限。2）排除标准：动物实验等基础性研究；文献综述类、经验或个案报道等文章；重复发表的文章；研究指标前后不一致的研究；无法获取数据资料的研究。

1.2 文献检索方法

中文检索式为（“脓毒性休克” OR “感染性休克” OR “脓毒症休克”）AND（“参附注射液”），英文检索式为（“Septic Shock”）OR（“Shen-Fu” AND “shenfu”）。2 位研究者分别检索中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据（WanFang）、PubMed、The Cochrane Library 等数据库中关于参附注射液治疗脓毒性休克的随机对照研究，检索时间限定为自建库以来至2023年1月31日。

1.3 文献筛查及数据提取

根据所检索的文献，由2位研究者分别通过去除重复文献、阅读题目、摘要及全文确定所纳入的最终文献研究，在筛选过程中，若存在异议，2位研究者通过商议决定，若无法达成共识，请第三方介入协助解决。提取的资料主要包括第一作者、发表年限、年龄、样本量、干预措施及结局指标（CI、SVRI、EVLWI、MAP、Lac、CVP）。

1.4 质量评价

采用Cochrane 偏倚风险评估工具对所纳入的9 篇文献研究进行质量评价，评价的内容包括：1）随机分配方案的应用；2）分配隐藏的实施；3）是否采用盲法；4）研究结果的选择性报告；5）数据完整性；6）其他偏倚来源。根据评价的标准，最终分为高风险（H）、低风险（L）、不清楚（U）3 个等级，分别对应实施方法错误、实施方法正确及缺少对本部分的描述。

1.5 数据分析

使用Review Manger5.3 软件对所提取的数据进行Meta分析，本研究的结局指标均为计量资料，属于连续性变量，故采用均数差（MD）或标准均数差（SMD）及其95%的置信区间（95%CI）表示。先对纳入的研究进行异质性检验，当P＞0.1，I2≤50%时表明所纳入的研究之间异质性不明显，采用固定效应模型；当P≤0.1，I2＞50%时表明所纳入的研究之间存在异质性，则采用随机效应模型，通过漏斗图检验纳入研究之间的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

通过上述中英文检索式共检索出462 篇文献，去除重复文献，剔除动物实验、综述及Meta 分析，经过阅读文献摘要及全文最终纳入9 篇RCT 研究，均为中文研究，纳入病例总数为629例，观察组为323例，对照组为306例。文献筛选流程和结果见图1。

图1 Meta分析纳入文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本情况

在所纳入的文献中提取基本资料，包括文献的作者、各组样本量、干预措施、对照措施、结局指等。结果见表1。

表1 纳入研究基本情况表

2.3 纳入文献的质量评价

9篇RCT研究均为随机对照试验，其中2篇按照随机数字表进行分组，1 篇按随机信封法进行分组，6 篇未说明其采用的具体随机方案。3 篇提及分配隐藏和盲法，均没有数据缺失、选择性报道和其他偏倚等情况。见图2、图3。

图2 9篇文献偏倚风险比例图

图3 9篇文献偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 两组CI 比较 7 篇［7，9-14］纳入研究的文献提供了观察组和对照组的结局指标CI。从森林图可以得出两组CI 的基线期差值无异质性（I2= 0%，P=0.78），选择固定效应合并基线期的效应量，结果见图4。在增加CI方面，观察组优于对照组，差异有统计学意义［MD=0.3，95%CI（0.27，0.33），P＜0.000 01］。

图4 观察组与对照组CI Meta分析森林图

2.4.2 两组SVRI 比较 7 篇［6，8-13］纳入研究的文献提供了观察组和对照组的结局指标SVRI。从森林图可以得出两组SVRI的基线期差值存在异质性（I2=78%，P=0.000 1），故采用随机效应合并基线期的效应量，结果见图5。在增加SVRI方面，观察组优于对照组，差异有统计学意义［MD=63.36，95%CI（3.77，122.94），P=0.04］。

图5 观察组与对照组SVRI Meta分析森林图

2.4.3 两组EVLWI 比较 6 篇［6-10，13］纳入研究的文献提供了观察组和对照组的结局指标EVLWI。从森林图可以得出两组EVLWI 的基线期差值存在中度异质性（I2=51%，P=0.07），故采用随机效应合并基线期的效应量，结果见图6。在降低EVLWI方面，观察组优于对照组，差异有统计学意义［MD=-0.52，95%CI（-0.94，-0.10），P=0.02］。

图6 观察组与对照组EVLWI Meta分析森林图

2.4.4 两组MAP 比较 3 篇［9，11，13］纳入研究的文献提供了观察组和对照组的结局指标MAP。从森林图可以得出两组MAP 的基线期差值无异质性（I2=0%，P=0.88），故采用固定效应合并基线期的效应量，结果见图7。在增加MAP方面，观察组要优于对照组，差异有统计学意义［MD=2.52，95%CI（0.99，4.06），P=0.001］。

图7 观察组与对照组MAP Meta分析森林图

2.4.5 两组Lac 比较 8 篇［6-13］纳入研究的文献提供了观察组和对照组的结局指标Lac。从森林图可以得出两组Lac 的基线期差值存在异质性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用随机效应合并基线期的效应量，结果见图8。在降低Lac 方面，观察组要优于对照组，差异有统计学意义［MD = -0.81，95%CI（-1.31，-0.31），P=0.001］。

图8 观察组与对照组Lac Meta分析森林图

2.4.6 两组CVP 比较 3 篇［6，8，13］纳入研究的文献提供了观察组和对照组的结局指标CVP。从森林图可以得出两组CVP 的基线期差异存在异质性（I2=98%，P＜0.000 01），故采用随机效应合并基线期的效应量，结果见图9。在降低CVP 方面，观察组要优于对照组，差异有统计学意义［MD=-7.20，95%CI（-10.34，-4.07），P＜0.000 01］。

2.4.7 敏感性分析 Meta 分析示SVRI、EVLWI、Lac、CVP 的异质性较高，I2分别为78%、51%、93%、98%，通过逐一剔除单项研究并合并其他研究，发现异质性无明显下降，敏感性分析提示结果较稳健。在纳入的9篇文献中，有2篇［7，13］文献在给药方式上为参附注射液持续泵入，3 篇［9，11，14］文献其参附注射液给药方式为100 mL，每12小时1次，4篇［6，8，10，12］文献其参附注射液给药方式为100 mL，每日1 次。针对给药方式对结局指标是否存在影响做了敏感性分析，统计结果无明显变化，提示较稳健。

2.4.8 发表偏倚 在血流动力学评估中CI 具有重要的监测意义，故对其进行发表偏倚检验，关于CI 的研究共纳入7 篇［7，9-14］，检验是否存在发表偏倚。见图10，通过漏斗图分析，各研究点基本呈现对称分布，可以说明该Meta分析存在发表偏倚的可能性较低。

图10 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

目前脓毒性休克死亡率仍高达40%以上［15］，脓毒性休克仍旧是ICU 的主要死亡原因之一，多脏器衰竭和顽固性低血压是脓毒性休克的主要表现，而早期加强血流动力学支持，尽早地改善组织灌注，能有效降低脓毒性休克患者的病死率［16］。随着对脓毒症认识的增加，尤其是在积极的液体复苏下及时应用抗生素、机械通气、营养支持以及连续肾脏替代等措施，使得脓毒症的治疗取得了较好的效果，但有相关研究指出，接近一半的脓毒性休克患者出现心功能不全，其病死率高达70%以上，炎症反应、内皮细胞功能失衡、氧化应激等均可引起心功能不全［17］。

参附汤具有回阳救逆、益气固脱的功效，参附注射液是在参附汤基础上通过化学合成而来，主要成分为红参和黑附片的提取物人参总皂苷及乌头类生物碱［18］。人参总皂苷具有强心苷类药物特性，通过对心肌细胞Na+-K+-ATP 酶的抑制，提高心肌细胞内Ca2+浓度，增强心肌收缩力。人参总皂苷还具有促进前列腺素合成及释放的作用，通过使血管扩张，达到改善机体微循环的作用［19］。乌头类生物碱通过兴奋心脏β 受体，增加房室及交感神经兴奋性，提高心输出量及平均动脉压，从而纠正脓毒性休克［20］。现代药理研究表明［21］，参附注射液可清除细菌产生的内毒素，减轻毛细管通透性升高引起的组织水肿，提高应激反应时机体糖皮质激素浓度，增强抗炎效果，对多脏器功能衰竭的改善有一定作用。参附注射液能够抑制脓毒性休克后心肌组织核因子的激活、减少血管紧张素Ⅱ的分泌、抑制肿瘤坏死因子的蛋白表达，且抑制程度与参附注射液的用量成正比关系［22］。研究显示［23］，早期液体复苏时联合应用参附注射液不但能够有效提高复苏成功率，而且能够防止因应用大剂量血管活性药物造成肾脏血管收缩导致的肾功能不全，还具有半衰期相对较长、心律失常发生率低等优点。通过提高组织灌注压、促进氧代谢、清除自由基等“多靶作用”减轻组织细胞炎症刺激，避免组织细胞结构破坏，从而改善器官功能［24］。

PICCO 作为一种微创式的血流动力学监测技术，比无创监测方式更加精确，通过及时测量相关血流动力学参数，更方便容量管理及血管活性药物的滴定。本研究系统检索了脓毒性休克患者应用参附注射液的相关文献，最终纳入9 篇文献进行了Meta 分析，均为RCT 研究。结果显示，脓毒性休克患者在常规治疗的基础上早期应用参附注射液能够有效增加CI、SVRI、MAP，降低CVP、EVLWI、LAC，差异均有统计学意义。提示常规治疗联合参附注射液能更好地改善脓毒性休克患者的早期血流动力学。

本研究存在以下的局限性：1）纳入的所有研究均为国内研究，可能存在发表偏倚；2）纳入的研究均为单中心RCT；3）仅纳入9 篇RCT 研究，纳入的实验研究及样本量较少；4）部分结局指标的异质性较大。

综上所述，早期应用参附注射液能够有效地增加脓毒性休克患者的CI、SVRI、MAP，降低CVP、EVLWI及Lac，对脓毒性休克患者的早期血流动力学具有一定的改善，可为临床应用参附注射液治疗脓毒性休克提供参考，后续还需纳入更多数量、更高质量的研究予以验证。